Los investigadores encontraron formas novedosas de modelar la epigenética del cáncer de cerebro en ratones.
Terapias contra el cáncer Han recorrido un largo camino desde que los investigadores diseñaron los primeros tratamientos de radiación y quimioterapia.1 En el pasado, la mayoría de los investigadores del cáncer se centraban en encontrar una cura única para el cáncer. Sin embargo, los científicos descubrieron que los mecanismos moleculares de la enfermedad eran muy variables tanto en diferentes cánceres como entre los mismos tipos de cáncer. La heterogeneidad genética entre y dentro de los tumores ahora está establecida para la mayoría de los cánceres, pero esto no explica todos los casos de progresión tumoral, y el cáncer sigue siendo una de las enfermedades más prevalentes en el país.
El campo de la epigenética está ahora a la vanguardia de la investigación del cáncer. Los cambios epigenéticos, como la metilación y la acetilación del ADN, alteran las funciones celulares sin alterar el código del ADN. Estos cambios son común en tumorespero los investigadores aún no han definido su papel en el cáncer.2 En un artículo reciente en Celúlainvestigadores de la Facultad de Medicina de Harvard revelaron que los cambios en los patrones de metilación epigenética causaron directamente la formación de tumores cerebrales en ratones.3
La gente piensa que el cáncer es una enfermedad genética… causada por mutaciones, normalmente. Pero también hay muchas pruebas de que en todos los cánceres la metilación del ADN está realmente alterada.
-Bradley Bernstein, Facultad de Medicina de Harvard
“La gente piensa que el cáncer es una enfermedad genética… causada por mutaciones, normalmente. Pero también hay mucha evidencia de que en todos los cánceres la metilación del ADN está realmente trastornada”, afirmó. Bradley Bernstein, biólogo oncológico de la Facultad de Medicina de Harvard y autor principal del estudio. “El problema es que es realmente difícil demostrar si eso está provocando el tumor o no”.
Para comprender mejor la formación del cáncer, Bernstein y Gilberto Rahme, ahora profesor de la Universidad de Stony Brook y primer autor del artículo, estudió los cambios epigenéticos resultantes de mutaciones en la isocitrato deshidrogenasa (IDH) que causan hipermetilación en ciertos tumores cerebrales humanos. “La pregunta que queríamos responder era si los cambios epigenéticos que se observan en estos tipos específicos de tumores cerebrales pueden realmente hacer que una célula normal se vuelva cancerosa”, dijo Rahme.
Bernstein había examinado previamente tejido humano de gliomas mutantes IDH y descubrió que la hipermetilación en un sitio aislante regulaba negativamente la expresión de PDGFRAun oncogén frecuentemente regulado positivamente en gliomas.4 En el trabajo actual, los investigadores utilizaron la edición del gen CRISPR-Cas9 para alterar esta región aislante en células progenitoras de oligodendrocitos (OPC) de ratón, una población de células que puede dar lugar a gliomas. La mutación permitió que se activara un potenciador específico de OPC PDGFRA expresión genética, reflejando el efecto de bloquear el sitio con metilación en células humanas. Además del aumento PDGFRA expresión, la interrupción aumentó la proliferación de OPC.
A continuación, los investigadores exploraron si la hipermetilación en los gliomas mutantes IDH afectaba a algún supresor de tumores. Los investigadores encontraron evidencia de CDKN2A regulación negativa junto con metilación en el promotor de este supresor de tumores en muestras clínicas. Como resultado, hipermetilaron esta región en las OPC in vitro, lo que silenció el gen y aumentó la proliferación de OPC. Después, Bernstein y su equipo interrumpieron tanto el PDGFRA sitio aislante y CDKN2A en el cerebro de ratones. Una semana después, examinaron los cerebros y encontraron una cantidad anormalmente grande de células en su interior. En combinación con un mitógeno que inducía la división celular, estos ratones desarrollaron gliomas malignos con marcadores OPC, lo que indica que las OPC eran las células de origen de estos tumores.
Este es uno de los primeros estudios que muestra los efectos directos de cambios epigenéticos específicos en células progenitoras que se vuelven cancerosas in vivo. Además, la confirmación de que las OPC dan lugar al glioma podría ayudar a los investigadores a crear tratamientos específicos. “Este es un estudio muy interesante que avanza nuestra comprensión de cómo la hipermetilación del ADN contribuye al inicio del cáncer”, dijo Katherine Chiapinelliprofesor de la Universidad George Washington que no participó en el estudio. Un reciente ensayo clínico de fase 3 demostró que Vorasidinib, un fármaco que inhibe las mutaciones IDH1 e IDH2, prolongó significativamente la supervivencia libre de progresión en los pacientes.5 “En el futuro, sería interesante ver si los pacientes que responden a estos inhibidores presentan una pérdida de metilación en las regiones identificadas”, dijo Chiapinelli.
Referencias
1. DeVita VT, Jr., Rosenberg SA. Doscientos años de investigación sobre el cáncer. N Inglés J Med. 2012;366(23):2207-2214.
2. Baylin SB, Jones PA. Una década de exploración del epigenoma del cáncer: implicaciones biológicas y traslacionales. Cáncer Nat Rev. 2011;11(10):726-734.
3. Rahme GJ, et al. Modelado de lesiones epigenéticas que causan gliomas.. Celúla. 2023;186(17):3674-3685 e3614.
4. Flavahan WA, et al. Disfunción del aislante y activación de oncogén en gliomas mutantes IDH. Naturaleza. 2016;529(7584):110-114.
5. Mellinghoff IK, et al. Vorasidenib en glioma de bajo grado con mutación IDH1 o IDH2. N Inglés J Med. 2023;389(7):589-601.