mutaciones del ADN Los oncogenes y los genes supresores de tumores impulsan la tumorigénesis, pero las modificaciones epigenéticas, como la metilación del ADN, ocupan un lugar central en una nueva era de la investigación del cáncer.1 En un estudio publicado en Célula cancerosainvestigadores lanzar una amplia red ómica para capturar datos extensos de metilación del ADN, transcriptómicos y proteómicos de casi 700 tumores y tejidos sanos. 2 Sus hallazgos ayudan a desentrañar los complejos efectos de la metilación en el desarrollo de tumores.
“Este estudio realmente proporciona una primera mirada a cómo la metilación y la modificación epigenética del ADN eventualmente tienen un impacto en la abundancia de proteínas, y que esas proteínas en realidad están provocando cánceres”, dijo Li Dingexperto en genómica del cáncer de la Universidad de Washington en St. Louis y autor del artículo.
Los científicos suelen utilizar datos proteómicos de forma específica en la investigación del cáncer, por ejemplo, para detectar biomarcadores en la sangre para tipos de cáncer específicos.3 Ding y sus colegas querían realizar un estudio mucho más amplio para identificar factores completamente nuevos implicados en la aparición del cáncer. No fue una hazaña pequeña. Realizaron simultáneamente análisis de metilación del ADN, transcriptómicos y proteómicos para investigar más de 10.000 genes y proteínas en siete tipos diferentes de cáncer. Este enfoque imparcial les permitió descubrir eventos de metilación previamente desconocidos que afectan los niveles de proteínas y provocan cáncer.
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Un hallazgo en particular llamó la atención de Ding. Hipometilación del receptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR2), un oncogén receptor de tirosina quinasa (RTK), aumentó la transcripción y la abundancia de proteínas e impulsó la actividad del cáncer. Mutaciones genéticas en FGFR2 impulsan la tumorigénesis, particularmente en el cáncer de endometrio, pero la evidencia de Ding muestra que las modificaciones epigenéticas promueven de manera similar la oncogénesis.
“Estamos muy entusiasmados con esto porque es un gran avance y es muy definitivo”, comentó Ding. “También encontramos que [methylation and genetic mutations] son a menudo mutuamente excluyentes. Cuando tienes hipometilación de FGFR2a menudo no se ven las mutaciones y viceversa”.
De manera similar, el equipo encontró que el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), otro oncogén RTK, también está regulado por factores genéticos y epigenéticos. De hecho, la hipometilación de EGFR, lo que correspondió a un aumento en EGFR transcripciones y abundancia de proteínas, fue común en múltiples tipos de cáncer.
Ding y sus colegas descubrieron que las modificaciones epigenéticas también afectan a los factores de transcripción, provocando efectos de gran alcance en las redes genéticas más grandes que controlan. Por ejemplo, hipermetilación del transductor de señal y activador de la transcripción 5A. (ESTAT5A) se correlaciona con una reducción tanto de las transcripciones de ARN como de las proteínas producidas por los genes que regula. Los efectos de estas ediciones epigenéticas se extendieron al microambiente del tumor, reduciendo la cantidad de células inmunes disponibles para combatir el crecimiento del tumor.
Esteban Baylin, biólogo oncológico de Johns Hopkins Medicine que no participó en el estudio, dijo que estaba entusiasmado con los resultados del artículo y el enfoque de Ding. “Yo añadiría que es realmente importante estratificar estos eventos, no sólo para establecer cánceres sino premalignidad y cómo [the tumors] evolucionó a partir de las células madre y profundizaré aún más en eso”, comentó Baylin.
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Según Ding, los resultados del estudio destacan posibles objetivos farmacológicos. Casi el 20 por ciento de los tumores estudiados podrían potencialmente tratarse atacando genes metilados como EGFR. También postularon que la activación farmacológica de hipermetilados ESTAT5A la señalización podría aumentar la respuesta inmune antitumoral, aumentando la inflamación para calentar tumores no inflamados.4
“Esto tendrá especial interés para los médicos que actualmente están desarrollando estrategias para tratar a los pacientes empleando o aprovechando el sistema inmunológico dentro del tumor”, concluyó Ding.
Referencias
- Kay J, et al. Daño al ADN inducido por inflamación, mutaciones y cáncer. Reparación de ADN (Amst). 2019;83:102673.
- Liang WW, et al. El perfil integrador multiómico del cáncer revela patrones de metilación del ADN asociados con la vulnerabilidad terapéutica y la célula de origen. Célula cancerosa. 2023;41(9):1567-1585.e7.
- Miyauchi E, et al. Identificación de biomarcadores sanguíneos en glioblastoma mediante espectrometría de masas SWATH y proteómica absoluta cuantitativa dirigida. Más uno. 2018;13(3):e0193799.
- Buenaventura P, et al. Tumores fríos: un desafío terapéutico para la inmunoterapia. Inmunol frontal. 2019;10:168.