Aa la edad de 19 años, Haydeh Payami, ahora genetista de la Universidad de Alabama en Birmingham, dejó Irán y llegó a Estados Unidos con dos maletas y una fascinación por la genética. En los años siguientes, obtuvo un doctorado en genética y abrió su camino como investigadora. Hoy, Payami lidera un equipo de investigadores motivados y combina su amor por la genética con el mundo microbiano para encontrar formas de prevenir y tratar la enfermedad de Parkinson.
“Haydeh ciertamente ha sido un pionero”, dijo Sarkis Mazmanianinvestigador del microbioma intestinal del Instituto de Tecnología de California, quien cree que el trabajo de Payami contribuyó en gran medida a infundir confianza en la idea de que los cambios en el microbioma intestinal no son una consecuencia secundaria de la enfermedad de Parkinson, sino que en realidad pueden contribuir a ella.
El interés de Payami por la enfermedad de Parkinson no comenzó con los habitantes microscópicos del intestino humano. Comenzó con una investigación genética.
¿Un componente genético de la enfermedad de Parkinson?
A principios de la década de 1990, Payami dirigió un grupo en la Universidad de Ciencias y Salud de Oregón que estudió las bases genéticas de la enfermedad de Alzheimer. Un día, un estudiante universitario se le acercó con la idea de investigar la genética de la enfermedad de Parkinson. “Dije: ‘Bueno, está bien. Pero elija Parkinson o genética porque el Parkinson no tiene un componente genético’”, recordó Payami. “Corría el año 1992. Todo el mundo estaba convencido de que el Parkinson era puramente medioambiental”.
En aquel momento, el único caso bien aceptado de vínculo genético con la enfermedad de Parkinson Era una familia italiana donde personas de diferentes generaciones padecían la enfermedad.1 Motivados por la determinación del estudiante de seguir adelante con la idea y la falta de conocimiento sobre el papel de la genética en la enfermedad de Parkinson más allá de ese caso, Payami y sus colegas realizaron un estudio familiar para detectar la presencia de agregación familiar para la enfermedad.
El equipo examinó los antecedentes familiares, incluidos registros individuales de enfermedades y condiciones de salud junto con registros de padres y hermanos de pacientes con enfermedad de Parkinson. Los cónyuges o amigos sirvieron como controles para ayudar a identificar los síntomas característicos, incluidos temblores, rigidez y diagnóstico de enfermedades. Los familiares de primer grado de los pacientes mostraron una mayor riesgo de desarrollar Enfermedad de Parkinson, como lo indica un mayor número de pacientes con un padre o hermano con síntomas o un diagnóstico del trastorno cerebral.2 “Publicamos ese artículo en 1994 y nos preparamos para que el mundo se nos viniera encima”, dijo Payami.
Las reacciones fueron encontradas, recordó. Mientras que algunos científicos se resistieron a la idea de que los genes desempeñan un papel en los casos de enfermedad de Parkinson con causas desconocidas, otros fueron más abiertos y aceptaron el nuevo descubrimiento.
Desde mediados de los años 1990, Payami y otros han vinculado 90 loci de riesgo a la enfermedad de Parkinson,3 pero estos genes todavía no explicaban toda la historia. Entonces, Payami centró su atención en investigar cómo los factores ambientales y sus interacciones con los genes influyen en la enfermedad. En un estudio, por ejemplo, su equipo realizó un estudio de asociación de todo el genoma (GWAS) investigar cómo los genes influyen en los efectos protectores del café en la enfermedad de Parkinson. Descubrieron que los bebedores empedernidos de café que portaban una variante del gen GRIN2Aque codifica un receptor de glutamato implicado en la transmisión excitatoria en el cerebro, tenía un menor riesgo de desarrollar la enfermedad de Parkinson.4
Aunque sus hallazgos se sumaron a otras pruebas de que el medio ambiente influye en este trastorno neurodegenerativo, una interacción gen-ambiente todavía no proporcionó todas las piezas del rompecabezas. “¿Qué más hay si no son los genes y el medio ambiente?” Payami se quedó perplejo. Luego, el auge de la investigación del microbioma en la década de 2010 le dio una nueva pista.
Microbios intestinales en acción
El estudio de la microbiota se remonta al siglo XVII, cuando Antonie van Leeuwenhoek utilizó sus microscopios hechos a mano para describir los animálculos que encontró en la boca y las heces de las personas. Sin embargo, en los últimos 20 años, el área de investigación de la microbiota asociada a los seres humanos ha experimentado un auge, a medida que los científicos han desarrollado nuevos enfoques ómicos y herramientas bioinformáticas para comprender el impacto y la influencia de estos seres microscópicos en el cuerpo humano, incluido el cerebro. .
A mediados de la década de 2010, el equipo de Mazmanian descubrió una conexión entre el Microbioma intestinal y características distintivas de la enfermedad de Parkinson en un modelo de ratón de la enfermedad.5 Sin embargo, en estudios en humanos la asociación fue menos clara y las inconsistencias entre los estudios dificultaron el establecimiento del vínculo.
Haydeh ciertamente ha sido un pionero.
—Sarkis Mazmanian, Instituto de Tecnología de California.
“Era una especie de área de investigación del Salvaje Oeste”, dijo Zachary Wallen, bioinformático médico de Labcorp Oncology y ex alumno de Payami. “No hubo estandarización de nada; no había pautas a seguir. Así que teníamos que allanar nuestro propio camino para descubrir cómo etiquetar el microbioma de la enfermedad de Parkinson de la manera más sólida posible”.
El equipo de Payami se propuso determinar si había un desequilibrio o disbiosis del microbioma intestinal en pacientes con enfermedad de Parkinson. Recolectaron muestras de heces de pacientes e individuos neurológicamente sanos, extrajeron ADN y secuenciaron el ARNr 16S para determinar la composición microbiana. Los resultados iniciales del equipo proporcionaron evidencia de una desequilibrio en los microbios intestinales de pacientes, descubriendo una abundancia de algunos taxones bacterianos y una reducción en otros.6
A continuación, el equipo caracterizó con más detalle la disbiosis intestinal en la enfermedad de Parkinson mediante el uso de herramientas bioinformáticas más avanzadas en sus estudios de asociación de todo el microbioma, que modelaron según el rigor y los estándares de GWAS. Ellos identificaron un sobreabundancia de patógenos oportunistasbacterias que normalmente son inofensivas pero que pueden causar infecciones en personas inmunodeprimidas, en los microbiomas de los pacientes con enfermedad de Parkinson.7 Aunque esta fue la primera vez que se encontró un grupo de microbios potencialmente patógenos en muestras de pacientes con este trastorno neurodegenerativo, la idea de que un patógeno pudiera desencadenar la enfermedad no era del todo nueva.
En 2003, el anatomista Heiko Braak y sus colegas propusieron que las formas no familiares de la enfermedad podrían iniciarse en el intestino por un patógeno desconocido.8 Después de ingresar al cuerpo a través de la cavidad nasal y llegar al intestino, este patógeno desencadenó la formación de agregaciones anormales de la proteína alfa-sinucleína, un sello distintivo de la enfermedad de Parkinson. Estos agregados luego se propagan desde la periferia al cerebro a través del nervio vago y el tracto olfatorio, causando disfunción y pérdida progresiva de células cerebrales.
Según Wallen, la identificación de estos patógenos oportunistas es una de las principales contribuciones de Payami al campo. Aún no está claro si alguno de ellos es el patógeno desencadenante de la enfermedad al que se refería Braak, pero revelar sus identidades permitirá a los investigadores probar su participación específica en la enfermedad de Parkinson.
Más recientemente, el grupo de Payami utilizó un enfoque metagenómico en lugar de secuenciar el ARNr 16S para observar más profundamente el microbioma intestinal de la enfermedad de Parkinson. En este estudio a gran escala, que incluyó a 490 pacientes con enfermedad de Parkinson y 234 controles neurológicamente sanos, confirmaron hallazgos previos de una sobreabundancia de patógenos oportunistas y descubrieron genes microbianos y vías que pueden contribuir a la patología de la enfermedad de Parkinson, como la desregulación de la producción. y metabolismo de moléculas neuroactivas y niveles más bajos de moléculas antiinflamatorias.9
Wallen, quien pasó sus años de posgrado y posdoctorado bajo la supervisión de Payami, recuerda más la determinación de Payami de producir la mejor ciencia y su naturaleza colaborativa. “Ella tenía una oficina; casi nunca lo usaba. Simplemente nos sentábamos en medio de nuestro laboratorio y hablábamos porque ella sólo quería hablar y comunicarse constantemente”, recordó.
Según Mazmanian, estudios en humanos como los realizados por el equipo de Payami podrían proporcionar pistas sobre posibles intervenciones. Por ejemplo, los patógenos oportunistas identificados por su equipo podrían ser atacados y potencialmente eliminados de un individuo que padece la enfermedad de Parkinson. Además, complementar a los pacientes con las bacterias antiinflamatorias beneficiosas de las que carecen también podría resultar una estrategia viable, afirmó.
Aunque el principal objetivo de investigación de Payami sigue siendo encontrar una cura para la enfermedad de Parkinson, espera que al observar el microbioma, los científicos puedan desarrollar estrategias para tratarla.
“Hay muchísima gente que sufre esta enfermedad. No se encuentran en una etapa inicial y se los ignora en cuanto a los ensayos clínicos”, dijo Payami. “Sus microbiomas están enfermos. Quizás no cambiemos su Parkinson, pero podríamos brindarles cierto alivio o incluso retardar la progresión de la enfermedad”.
Referencias
- Golbe LI, et al. Una familia numerosa con enfermedad de Parkinson autosómica dominante.Ann Neurol. 1990;27(3):276-282.
- Payami H, et al. Mayor riesgo de enfermedad de Parkinson en padres y hermanos de pacientes. Ann Neurol. 1994;36(4):659-661.
- Bandres-Ciga S, et al. Genética de la enfermedad de Parkinson: una introspección de su viaje hacia la medicina de precisión.NeurobiolDis. 2020;137:104782.
- Hamza TH, et al. Un estudio genético-ambiental de todo el genoma identifica el gen del receptor de glutamato GRIN2A como un gen modificador de la enfermedad de Parkinson a través de la interacción con el café.PLoS Genet. 2011;7(8):e1002237.
- Sampson TR, et al. La microbiota intestinal regula los déficits motores y la neuroinflamación en un modelo de enfermedad de Parkinson.Celúla. 2016;167(6):1469-1480.e12.
- Hill-Burns EM, et al. La enfermedad de Parkinson y los medicamentos para la enfermedad tienen firmas distintas del microbioma intestinal.Trastorno Mov. 2017;32(5):739-749.
- Wallen ZD, et al. Caracterización de la disbiosis del microbioma intestinal en la EP: evidencia de una sobreabundancia de patógenos oportunistas.Enfermedad de Parkinson de NPJ. 2020;6:11.
- Braak H, et al. Enfermedad de Parkinson idiopática: posibles rutas por las cuales los tipos neuronales vulnerables pueden estar sujetos a neuroinvasión por un patógeno desconocido.J transmisión neuronal (Viena). 2003;110(5):517-536.
- Wallen ZD, et al. La metagenómica de la enfermedad de Parkinson implica al microbioma intestinal en múltiples mecanismos de la enfermedad.comuna nacional. 2022;13(1):6958.