El virus entra a través del revestimiento vaginal y no pierde el tiempo. En cuestión de horas, el virus del herpes simple 2 se ha deslizado hacia las terminaciones nerviosas, subiéndolas hacia los densos grupos de células cerca de la base de la columna, donde se instala para siempre. Una vez que llega a esos ganglios, ninguna droga lo desaloja. Simplemente espera, se enciende cuando le place y se desprende silenciosamente el resto del tiempo. Esta es la razón por la que el herpes genital, que afecta a más de 500 millones de personas en todo el mundo, se ha mantenido un paso por delante de los fabricantes de vacunas durante la mayor parte de cuarenta años.
El problema nunca ha sido realmente la falta de esfuerzo. Ha sido la geografía.
Una vacuna contra la gripe en el brazo entrena maravillosamente el sistema inmunológico, pero los soldados que produce patrullan el torrente sanguíneo y los ganglios linfáticos. No están haciendo guardia en la mucosa vaginal, la puerta de entrada real que utiliza el virus. Cuando llegan los defensores circulantes, el herpes ya ha reservado su paso al sistema nervioso. Generaciones de vacunas de glicoproteínas recombinantes, inyectadas de forma convencional, fracasaron exactamente en esta brecha: buena inmunidad sistémica, casi ninguna en el límite que importa.
El laboratorio de Akiko Iwasaki en Yale ha estado abordando este problema durante años con una táctica que ella llama “cebar y tirar”. Prepare el cuerpo sistémicamente y luego atraiga las células inmunitarias al tejido correcto con un señuelo químico.
Resultó que tirar fue la parte difícil. El equipo de Iwasaki había intentado atraer células inmunes al revestimiento vaginal utilizando quimiocinas, las pequeñas proteínas que actúan como señales del sistema inmunológico. Funcionó, más o menos. Aparecieron células, la enfermedad disminuyó, pero la protección fue solo parcial porque nunca involucró a las células B, las fábricas de anticuerpos que se necesitan para neutralizar el virus en la superficie. Un segundo enfoque utilizó un fragmento de ADN que estimula el sistema inmunológico llamado CpG, un conocido desencadenante de un receptor de alarma innato. Ese derribó duramente al virus. También inflamaba el tejido algo podrido.
“Teníamos estas dos estrategias realmente prometedoras en el laboratorio, pero cada una tenía algunas deficiencias”, dice Sachin Bhagchandani, un postdoctorado en el laboratorio de Iwasaki que dirigió el trabajo. “Así que nos propusimos formular una partícula que pudiera superar esas deficiencias”.
Dos herramientas defectuosas, fusionadas en una
Lo que Bhagchandani construyó es una nanopartícula que el equipo llamó BEACON. El truco es casi elegante en su simplicidad: el ADN CpG lleva una carga negativa, y la quimiocina que eligieron, CXCL9, lleva una positiva, por lo que las dos se unen electrostáticamente formando pequeñas esferas estables de aproximadamente 150 a 200 nanómetros de diámetro. La quimiocina todavía hace su trabajo de señalización, el ADN todavía hace sonar su alarma, pero ahora llegan al mismo lugar al mismo tiempo, agrupados. Y debido a que el paquete tiene un tamaño y una carga para ser tragado preferentemente por las células presentadoras de antígenos, los mensajeros profesionales del sistema inmunológico, una cantidad mucho menor termina provocando los neutrófilos inflamatorios que causaron el desastre anterior. El equipo midió aproximadamente un aumento de diez veces en la absorción por parte de las células que querían y aproximadamente la mitad de la absorción por las que no. Menos CpG, mejor dirigido, significó que la inflamación desapareció en gran medida.
Ese equilibrio no era un hecho. Construya la partícula a partir de la quimiocina equivocada, CXCL10 en lugar de CXCL9, y se desmoronará en agregados inútiles; Los investigadores rastrearon la diferencia hasta un tramo de la cola de CXCL9, una región catiónica C-terminal que realiza la costura molecular.
“Sachin dirigió este trabajo y creó una nanopartícula estable y eficaz, lo cual no fue poca cosa”, afirma Iwasaki, que también es investigador del Instituto Médico Howard Hughes.
El régimen se desarrolla en dos actos. Primero, una inyección intramuscular convencional de ARNm, la misma tecnología de nanopartículas lipídicas detrás de las vacunas contra el covid, que codifica una proteína de la superficie del herpes. Luego, unas semanas más tarde, llegó el tirón: la proteína correspondiente se entregó directamente al tejido vaginal junto con BEACON.
lo que queda atrás
En ratones, la recompensa apareció donde cuenta. Los animales que recibieron el refuerzo local desarrollaron densas poblaciones de células T de memoria CD8 residentes en los tejidos, el tipo de célula inmunitaria que establece su residencia permanente en un tejido en lugar de recircular, además de un fuerte suministro local de anticuerpos en la mucosa vaginal. Cuando más tarde los investigadores expusieron a los ratones a virus vivos, el 80 por ciento del grupo de cebado y extracción pasó seis meses sin signos de enfermedad. Entre los ratones que recibieron el refuerzo intramuscular estándar, solo el 40 por ciento lo recibió. El material genético viral en esos grupos nerviosos vulnerables se redujo alrededor de 80 veces en los animales estimulados y, lo que es revelador, la firma molecular de latencia, la transcripción que produce el virus mientras permanece inactivo, estuvo completamente ausente. El virus apenas había conseguido afianzarse.
“Eso nos demostró que este enfoque podría tener un profundo impacto, al establecer respuestas inmunes locales durante un período de tiempo significativamente largo”, dice Bhagchandani.
Hay advertencias que vale la pena tener en cuenta. Cuando el equipo eliminó las células T o las células B, la protección colapsó, lo que significa que ambos brazos deben estar presentes y funcionando, un requisito más exigente que el de una vacuna de un solo objetivo. Los ratones no son personas; sus tractos reproductivos no realizan ciclos, no albergan los mismos microbios ni enfrentan exposición repetida en el mundo real. Y el estudio probó la prevención, no si el método podría calmar una infección que alguien ya porta, que es posiblemente lo que la mayoría de los 500 millones querrían.
Aún así, las implicaciones van mucho más allá del herpes. La misma lógica, de cebar en términos generales y luego concentrar la respuesta en una superficie mucosa, podría en principio aplicarse a otras infecciones de transmisión sexual que han hecho caso omiso de las vacunas inyectadas, entre ellas el VIH y la clamidia. El equipo ya está trabajando con el laboratorio Appel de Stanford para convertir BEACON en algo que una persona realmente pueda usar, siendo un supositorio vaginal el candidato obvio. También están probando una versión administrada a través de la nariz, que tiraría del revestimiento nasal y, lo que es más importante, abriría el acceso a los hombres.
Iwasaki sigue volviendo a la parte que no tiene nada que ver con la inmunología. Gran parte de lo que sufren los pacientes con herpes, señala, no es físico en absoluto sino mental y social, el peso de un estigma asociado a una infección que no es culpa de nadie. Una vacuna que funcionara levantaría más que una carga viral.
DOI / Fuente: 10.1126/sciimmunol.aea6419, Ciencia Inmunología
Preguntas frecuentes
¿Por qué una vacuna inyectada normal no puede detener el herpes genital?
Una vacuna estándar genera inmunidad en la sangre y los ganglios linfáticos, pero el virus del herpes ingresa a través del revestimiento vaginal y llega al sistema nervioso en cuestión de horas. Las células inmunes circulantes llegan demasiado tarde para detener ese viaje. El nuevo enfoque funciona colocando células inmunitarias y anticuerpos directamente en el tejido mucoso donde realmente comienza la infección.
¿Cómo funciona realmente la nanopartícula BEACON?
Une un fragmento de ADN que estimula el sistema inmunológico llamado CpG a una quimiocina llamada CXCL9 utilizando sus cargas eléctricas opuestas, formando una partícula estable. La quimiocina recluta células inmunitarias en el tejido mientras el ADN las activa, y la partícula está diseñada para ser absorbida principalmente por células inmunitarias útiles en lugar de las inflamatorias que plagaron intentos anteriores. Esa focalización permitió a los investigadores utilizar mucho menos ADN y evitar la inflamación del tejido vista antes.
¿Podría esto funcionar alguna vez para los hombres?
Potencialmente, sí. La versión actual administra la segunda dosis por vía vaginal, pero el equipo está probando una versión nasal que reclutaría células inmunes en la nariz. Si eso funciona, la misma lógica de cebar y tirar también podría aplicarse a los hombres.
¿Está esto cerca de estar disponible para la gente?
Aún no. Hasta ahora, los resultados provienen de ratones, y la biología reproductiva humana difiere en formas que podrían afectar el resultado. Los investigadores están colaborando con un laboratorio de Stanford para desarrollar una formulación práctica como un supositorio, con ensayos clínicos en humanos como objetivo a largo plazo.