FPara la mayoría de las personas, quedarse despierto toda la noche es una forma segura de pasar el día siguiente de mal humor. Sin embargo, para aproximadamente la mitad de las personas con depresión, una noche de insomnio tiene el efecto opuesto: sustancialmente reduce sintomas depresivos.1 A diferencia de muchos antidepresivos convencionales, que pueden tardar semanas en alcanzar su eficacia total, los efectos de la falta de sueño que mejoran el estado de ánimo aparecen en cuestión de horas. Por otro lado, la privación de sueño a veces puede desencadenar la aparición de un episodio maníaco en personas con trastorno bipolar.2
Yevgenia Kozorovitskiy, neurocientífico de la Universidad Northwestern, quería comprender los mecanismos neurobiológicos que median en estos cambios de humor inducidos por la falta de sueño, con la esperanza de obtener información sobre la fisiopatología subyacente de estos perniciosos trastornos afectivos. en un estudiar publicado en NeuronaKozorovitskiy y su equipo informaron distintas vías dopaminérgicas en ratones que regulan diferentes tipos de cambios de comportamiento inducidos por la privación del sueño.3
“Este es un conjunto de experimentos bastante impresionante”, dijo Nadja Freund, investigador de psiquiatría molecular de la Universidad del Ruhr en Bochum, que no participó en el estudio. “Como alguien que trabaja con la dopamina y modelos de trastorno bipolar, lo encontré muy, muy interesante”.
Kozorovitskiy y su equipo utilizaron el bien establecido paradigma de impotencia aprendida al someter a los animales a factores estresantes impredecibles e ineludibles para generar una versión de la depresión en ratones demostrada por la reducida preferencia de los animales por el agua azucarada y su incapacidad para intentar escapar cuando el factor estresante se volvió evitable. Si bien señaló que los modelos animales nunca pueden abarcar realmente la experiencia de los trastornos afectivos humanos, Kozorovitskiy dijo que “esta es una manera de evaluar en los animales la sensación de desesperanza que se observa en tantas personas con depresión”.
Ver también “¿Por qué duermo tanto cuando estoy enfermo?“
Después de 12 horas de privación de sueño, estos efectos depresivos desaparecieron. En términos de restauración de conductas de escape, una sola noche sin dormir parecía ser tan potente como ketamina tratamiento en investigaciones anteriores, aunque el equipo no comparó directamente los dos tratamientos.4
En ratones que no se sometieron al protocolo de impotencia aprendida, la privación de sueño produjo diferentes comportamientos: los ratones machos que no dormían mostraron hiperactividad, mayor agresión hacia ratones machos desconocidos y mayores comportamientos sexuales hacia ratones hembras receptivas.
Aunque este no es un modelo completo del trastorno bipolar, ciertamente existen algunas similitudes en la forma en que cambiaron los comportamientos. “Pudimos recapitular, aunque de forma muy transitoria y quizás atenuada, un amplio grupo de síntomas que describen las personas con trastorno bipolar”, dijo Kozorovitskiy.
Kozorovitskiy planteó la hipótesis de que la dopamina, que está implicada en los trastornos del estado de ánimo, especialmente trastorno bipolarfue un jugador clave.5 Efectivamente, los investigadores descubrieron que las neuronas dopaminérgicas en el área tegmental ventral (VTA) eran más activas durante la privación del sueño, y que la supresión de su actividad eliminaba la mayoría de los efectos conductuales observados previamente en los ratones privados de sueño.
Sin embargo, dijo Kozorovitskiy, “las neuronas de dopamina, a pesar de cómo se describen a veces, no todas son iguales. Tienen diferentes patrones de proyección y hacen cosas diferentes”. Entonces, los investigadores investigaron varias regiones del cerebro y descubrieron que la privación de sueño alteraba la dinámica de la liberación de dopamina en el núcleo accumbens (NAc), la corteza prefrontal medial (mPFC) y el área hipotalámica (HA).
Ver también “Un fármaco contra el asma ayuda a los ratones a recuperar recuerdos “perdidos” por la falta de sueño“
Para identificar el circuito responsable de los efectos antidepresivos, los investigadores inhibieron subgrupos de neuronas dopaminérgicas que se proyectaban en cada región del cerebro. La inhibición de las neuronas que liberan dopamina en el mPFC abolió el efecto antidepresivo de la privación del sueño, mientras que la inhibición de las neuronas que proyectan NAc o HA no tuvo ningún efecto sobre este comportamiento.
Otros antidepresivos de acción rápida, como la ketamina, ejercen estos efectos, al menos en parte, al mejorar neuroplasticidadpor lo que los investigadores se preguntaron si la actividad de dopamina inducida por la privación de sueño en el mPFC podría actuar de la misma manera.6 Esta corazonada resultó correcta. La falta de sueño aumentó la densidad de las espinas dendríticas en esta región del cerebro, un efecto que se bloqueó cuando los científicos desactivaron el receptor de dopamina D1 en estas neuronas mPFC. Además, demostraron que la eliminación de las sinapsis recientemente activadas en el mPFC también eliminaba los cambios afectivos posteriores a la privación del sueño.
Si bien la identificación de regiones cerebrales relevantes puede ayudar a los científicos a comprender la fisiopatología de un trastorno, puede resultar difícil trasladar este conocimiento a terapias humanas. “Es un gran desafío para la farmacoterapia”, dijo Kozorovitskiy. “Porque si tienes un fármaco dirigido a un receptor específico, normalmente no hay manera de centrar el tratamiento en una región cerebral concreta”. Sin embargo, señaló, definir regiones cerebrales específicas puede ser útil para informar otros tipos de terapia, como la estimulación magnética transcraneal repetitiva, que investigadores de todo el mundo están investigando como tratamiento para varios trastornos psiquiátricos diferentes.
Referencias
- Boland EM et al. Metaanálisis de los efectos antidepresivos de la privación aguda del sueño. Psiquiatría J Clin. 2017;78(8):e1020-e1034.
- Lewis KS y cols. La pérdida de sueño como desencadenante de episodios de humor en el trastorno bipolar: diferencias individuales según el subtipo de diagnóstico y el género. Psiquiatría Br J. 2017;211(3):169-174.
- Wu M et al. Vías de dopamina que median las transiciones del estado afectivo después de la pérdida de sueño. Neurona. 2023:S0896-6273(23)00758-4.
- Wu M et al. La ketamina restablece la señalización atenuada de la dopamina después del aprendizaje aversivo para rescatar las acciones de escape. elif. 2021;10:e64041.
- Ashok AH et al. La hipótesis de la dopamina en el trastorno afectivo bipolar: estado del arte e implicaciones para el tratamiento. Psiquiatría Mol. 2017;22(5):666-679.
- Aleksandrova LR, Phillips AG. La neuroplasticidad como mecanismo convergente de la ketamina y los psicodélicos clásicos. Tendencias Pharmacol Sci. 2021;42(11):929-942.