ISi las células cancerosas son los componentes básicos de un tumor, los fibroblastos son los arquitectos. Los fibroblastos asociados al cáncer (CAF) coordinan la progresión del tumor secretando factores de crecimiento, suprimiendo el sistema inmunológico y remodelando la matriz extracelular. Alimentan las células cancerosas al entregarles mitocondrias enteras y proporcionando un constante corriente de proteínas que hacen que los tumores sean más invasivos.^1,2

Por ejemplo, el CAF transmite proteínas como la galectina-1, que estimula a las células cancerosas a migrar a nuevos tejidos.³ Sin embargo, los investigadores no sabían si los fibroblastos controlan el comportamiento de otras células que forman los tumores. Recientemente, un artículo publicado en Señalización científica reveló que el CAF extraído de células de cáncer de mama enviar proteínas potencialmente alteradoras del comportamiento a las células endoteliales(células estromales que recubren los vasos sanguíneos tumorales) utilizando un tipo específico de vesícula.⁴ El trabajo ayuda a los investigadores a comprender las vías de comunicación entre diferentes células tumorales y señalar nuevas estrategias terapéuticas.

“[It is] trabajo interesante que resalta aún más la compleja interferencia intercelular entre las células estromales en el cáncer”, dijo Giulia Biffibiólogo especializado en cáncer de la Universidad de Cambridge que no participó en el estudio.

Las células endoteliales ayudan a los tumores a formar vasos sanguíneos que transportan nutrientes a las células tumorales. Pero también son el conducto para los medicamentos contra el cáncer, afirmó el investigador del cáncer y coautor del estudio. Alicia Santi, que ahora trabaja en la Universidad de Florencia. Entonces, Santi y sus colegas del Cancer Research UK Scotland Institute, donde anteriormente trabajó como investigadora postdoctoral, investigaron cómo las células circundantes influyen en su función.

Para determinar si los fibroblastos transportan proteínas a las células endoteliales, los investigadores aislaron el CAF de personas con cáncer de mama y marcaron todas las proteínas con un tinte fluorescente. Cuando las cultivaron junto con células endoteliales extraídas de personas sin cáncer, las células endoteliales comenzaron a brillar, lo que indica una transferencia de proteínas entre los dos tipos de células. Sin embargo, cuando se revirtió el experimento, CAF no se encendió, lo que sugiere una entrega unidireccional.

Los CAF liberan múltiples tipos de vesículas, con diferentes capacidades de carga. El equipo descubrió que la mayoría de las proteínas CAF se transfirieron en vesículas unidas a la matriz (MBV), que ruedan por el suelo de la matriz. En comparación con otras vesículas que flotan como burbujas a través del líquido tisular, los MBV son sistemas de administración eficientes que pueden transportar una carga proteica más pesada.

Debido a que las vesículas flotantes se recogen fácilmente del medio de cultivo celular, mientras que el MBV requiere separarse del plato, algunos investigadores pueden haber pasado por alto pistas de la transferencia de proteínas intercelulares, dijo Santi. “No hay muchos artículos que estudien MBV. La mayoría de las veces se pasan por alto y no se tienen en cuenta”.

Para confirmar que la transferencia de proteínas no se limita a las células cultivadas, el equipo inyectó células cancerosas en un ratón que expresa una proteína roja en CAF. Tres semanas después, extirparon los tumores de los animales y encontraron fluorescencia roja en las células endoteliales del tumor, validando el mecanismo en organismos vivos.

A continuación, el equipo examinó las funciones de las proteínas secretadas. Los experimentos de espectrometría de masas revelaron que muchas de las proteínas secretadas contribuyen al movimiento y la adhesión celular, lo que respalda la teoría de que las proteínas CAF pueden ayudar a las células endoteliales a formar vasos sanguíneos dentro de los tumores. Otros resultados revelaron proteínas implicadas en la respuesta inmunitaria.

La proteína transferida con mayor frecuencia fue la glicoproteína de membrana Thy-1 (THY1), un antígeno de superficie celular capaz de unirse tanto a células cancerosas como a células inmunes. Al preguntarse si THY1 ayuda a las células endoteliales a adherirse a los glóbulos blancos, los investigadores cocultivaron las células con CAF que carecían del gen THY1. Significativamente menos monocitos se adhirieron a las células endoteliales cuando crecieron junto con CAF que carecía de THY1 que las células de tipo salvaje.

Al sondear la función endotelial de THY1 in vivo, el grupo inyectó células de cáncer de mama y CAF en ratones, junto con fragmentos de ADN que silencian la expresión de THY1. Cuando tiñeron CD11b, una molécula que se encuentra en la superficie de los leucocitos, detectaron cantidades más altas en la sangre y menos en el tejido en ratones sin THY1. Los hallazgos sugieren que la transferencia de THY1 del CAF a las células endoteliales ayuda a las células inmunitarias a unirse e infiltrarse en los tumores.

Sin embargo, en esta etapa no está claro si una mayor unión de las células endoteliales a las células inmunes promueve la progresión del tumor. Santi y sus colegas especulan que al manipular el microambiente inmunológico (un factor clave que influye en la respuesta de una persona a la terapia contra el cáncer) el CAF puede ayudar a que los tumores evadan el tratamiento.

A continuación, el equipo investigó qué tipo de CAF participa en la transferencia de proteínas. Los CAF se dividen en dos tipos principales: CAF inflamatorio (iCAF), que secreta citocinas proinflamatorias, y CAF de miofibroblastos (myCAF), que producen en masa la matriz extracelular y pueden suprimir la respuesta inmunitaria. Al buscar marcadores exclusivos de los dos subtipos, los investigadores descubrieron que myCAF realizaba la mayor parte de la transferencia de proteínas.

Separar sus funciones específicas es crucial para desarrollar tratamientos adecuados, afirmó Santi.

Los fibroblastos pueden cambiar entre fenotipos, y los métodos utilizados por los científicos para aislar y cultivar las células seleccionan preferentemente miofibroblastos sobre sus contrapartes inflamatorias, explicó Giffi. «Si [the in vitro findings] «Representan la situación in vivo y necesitarán más investigación», añadió.

Referencias

1. Ippolito L, et al. Los fibroblastos asociados al cáncer promueven la malignidad del cáncer de próstata a través del recableado metabólico y la transferencia mitocondrial. oncogén. 2019; 38(27):5339-5355.
2. Santi A, et al. Los fibroblastos asociados al cáncer transfieren lípidos y proteínas a las células cancerosas a través de vesículas de carga que apoyan el crecimiento del tumor.. Biochim Biophys Acta. 2015; 1853(12):3211-23.
3. Toti A, et al. Los fibroblastos activados mejoran la migración de células cancerosas mediante la transferencia de galectina-1 mediada por microvesículas. Señal de comunicación de celda J. 2021; 15(3):405-419.
4. Santi A, et al. Los fibroblastos asociados al cáncer producen vesículas unidas a la matriz que influyen en la función de las células endoteliales. Señal de ciencia. 2024; 17;827.