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IEn marzo de 2024, el USDA confirmó que el ganado lechero en Texas y Kansas se había infectado con una cepa H5N1 de influenza aviar altamente patógena. Los científicos han estado monitoreando las infecciones por H5N1 en poblaciones de aves silvestres y aves de corral domesticadas desde que la cepa apareció en América del Norte en 2021, pero pensaban que los bovinos eran resistentes a los virus de la influenza A (IAV).

“[Cow infection] fue una completa sorpresa”, dijo Lars Erik Larsenvirólogo veterinario de la Universidad de Copenhague.

En una preimpresión publicada en bioRxivque no ha sido sometido a revisión por pares, Larsen y su equipo midieron la distribución de Receptores VIA a través de diferentes tejidos de vacas en busca de una explicación mecanicista de cómo las vacas contrajeron la gripe aviar.1 Si bien sus hallazgos preliminares ayudaron a explicar los síntomas reportados en las vacas infectadas, también generaron una nueva hipótesis sobre si las vacas son posibles recipientes de mezcla de IAV para la generación de nuevos virus de la gripe que podrían adquirir transmisión de persona a persona.

Las aves silvestres son los reservorios naturales del IAV, pero derrames de mamíferos en cerdos, caballos y humanos.2 Por ejemplo, los subtipos H1N1 y H3N2 del IAV se originaron en aves silvestres, pero evolucionaron para circular rutinariamente en humanos de forma estacional. Sin embargo, la noticia de la propagación del virus entre las vacas salió de la nada: las vacas experimentan brotes del virus de la influenza D, pero Infecciones por VIA son menos comunes, por lo que los científicos no los consideraron huéspedes susceptibles al H5N1.3

Larsen dijo que uno de los hallazgos más sorprendentes de los informes estadounidenses es que se encuentran enormes cantidades de virus en la leche, pero muy pocos se alojan en el tracto respiratorio. «Parece que este virus en los bovinos se comporta de manera completamente diferente que en otras especies», dijo Larsen. Estos hallazgos sugirieron que el virus puede ingresar y replicarse dentro de las células alojadas en la ubre, pero nadie había observado la expresión del receptor IAV en estos tejidos.

Para transferir sus genomas virales, el IAV se une a los receptores de ácido siálico (SA) de las células epiteliales. Una de las principales razones por las que la transmisión del IAV de aves a humanos es baja es que los virus aviares preferir para ingresar a las células a través de los tipos de receptores SA-α2,3, que se expresan altamente en aves pero menos comunes en humanos.4 Para saltar estas barreras del huésped e infectar a los humanos, los virus aviares deben evolucionar para unirse a los receptores SA-α2,6, el tipo dominante en los humanos.

Larsen, cuya investigación se centra principalmente en los virus de la influenza aviar y porcina, midió previamente la expresión de estos receptores en el mucosa nasal de cerdo utilizando dos lectinas vegetales diferentes que se unen al receptor humano α2,6 o al receptor aviar α2,3.5 Con las herramientas para realizar estas mediciones a mano, Larsen y su equipo analizaron la expresión de estos receptores en el cerebro, el tracto respiratorio y los tejidos de la glándula mamaria de la vaca que estaban archivados en los congeladores del departamento de patología de la escuela de veterinaria de su universidad.

Larsen y su equipo observaron una alta expresión del receptor aviar α2,3 en las glándulas mamarias bovinas, lo que explica por qué este virus parece replicarse fácilmente en este tejido. «Eso puede explicar por qué encontramos tanto virus en la leche», dijo Larsen. También encontraron cierta expresión del receptor aviar en el tracto respiratorio, pero muy poca evidencia del receptor en el cerebro, lo que coincide con los síntomas respiratorios o neurológicos mínimos observados en las vacas infectadas.

Cuando analizaron los datos sobre el receptor humano, el equipo se sorprendió al encontrar también una alta expresión en las glándulas mamarias, un hallazgo que les recordó a los cerdos.

Los cerdos proporcionan una plataforma perfecta para que IAV busque adquirir nuevos hosts. Coexpresan los receptores aviares y humanos en sus vías respiratorias. Esto significa que los cerdos infectados con gripe humana y aviar brindan a estos virus un espacio para mezclarse e intercambiar segmentos del genoma para generar nuevos IAV que el sistema inmunológico humano nunca antes había visto. Esto sucedió en 2009, cuando cepas de influenza de origen aviar, porcino y humano infectaron a un cerdo, se sometieron a un reordenamiento genético y crearon una nueva cepa H1N1 que inició la última pandemia de gripe porcina.6

Aunque la evidencia preliminar del grupo de Larsen proporciona una explicación mecanicista de por qué el H5N1 aparece en la leche del ganado lechero, lo que preocupa a algunos científicos es que también sugiere que las vacas podrían ser un potencial recipiente de mezcla para el VIA aviar y humano. «Eso es sólo en teoría», dijo Larsen. «No creo que el riesgo sea muy alto».

Brian Wasik, virólogo de la Universidad de Cornell que no participó en el estudio, dijo que acoge con agrado el análisis preliminar sobre la distribución del receptor del IAV en el tejido mamario bovino, que, según señaló, ha sido limitado en la literatura. «Una rápida difusión de información al respecto siempre es excelente y está abierta para que la comunidad comience a construir hipótesis sobre cómo entendemos cómo se mueve la influenza en este tejido en particular», dijo Wasik.

Con respecto a la hipótesis del “recipiente mezclador”, Wasik dijo: “[They] Son buenas hipótesis y vale la pena discutirlas y establecer el marco para futuras investigaciones. Mi preocupación, y lo que expresé públicamente, es que otras personas sobreinterpreten esos resultados limitados y vayan claramente más allá del marco de la hipótesis hacia algo más grande”.

A diferencia de un receptor de proteína, que se transforma a partir de una secuencia de nucleótidos mediante transcripción y traducción, el SA es un carbohidrato que se sintetiza mediante procesos enzimáticos. «Hay mucha heterogeneidad y cinética en ese proceso, y se obtienen muchas variaciones químicas diferentes de estos receptores», dijo Wasik.

Estos procesos enzimáticos conducen a diferentes subtipos del receptor SA-α2,6: el norte-Ácido glicoilneuramínico (Neu5Gc) y norte-Se forma ácido acetilneuramínico (Neu5Ac). Neu5Gc prevalece en diferentes mamíferos, pero el gen que codifica la enzima que convierte Neu5Ac en Neuro5Gc es ausente en humanos.7 Wasik señaló que la lectina de Sambucus nigra, la molécula utilizada en este estudio para detectar la presencia de SA-α2,6, tiene un perfil de unión amplio y, por lo tanto, no puede distinguir entre estos dos subtipos. Por lo tanto, es posible que los bovinos no expresen la forma Neu5Ac de SA-α2,6 que las cepas de influenza humana utilizan para ingresar a las células.

«La metodología necesita una verificación mucho más rigurosa», dijo Wasik, quien señaló que le gustaría profundizar en la química de los receptores bovinos para comprender mejor cómo se ven y cómo se une la influenza a ellos. «Estoy seguro de que esos estudios provienen de este grupo y de varios otros, pero en este momento no tenemos una comprensión definitiva de lo que está presente en ese tejido», dijo.

Los científicos aún necesitan determinar si las glándulas mamarias de las vacas son susceptibles al IAV humano. Hace más de 70 años, los investigadores ubres de vaca inyectadas con el virus de la influenza humana y se observó replicación viral, lo que sugiere que es posible.8 Sin embargo, se trataba de inyecciones directas y aún no está claro si se produciría la transmisión humana a las glándulas mamarias o cómo. Los científicos aún no conocen el modo de transmisión del virus aviar a las vacas.

«Hay muchas preguntas sin respuesta sobre esta infección bovina», afirmó Larsen.

Además de aumentar el tamaño de la muestra, a Larsen le gustaría observar más de cerca la distribución de los receptores en el tracto respiratorio. “Lo que tememos [is] «Este virus comienza a propagarse entre las vacas a través de gotitas porque entonces aumentará el riesgo de exposición humana», dijo Larsen.

«Dado que todas estas son hipótesis y no sabemos qué hará este virus a continuación, mi sugerencia es que lo eliminemos lo más rápido posible», dijo Wasik. «Si bien estamos preocupados por el riesgo humano y ahora este nuevo riesgo para el ganado, lo que estamos viendo es una de las mayores mortandades ecológicas de especies de aves y mamíferos marinos y una serie de otros efectos colaterales diferentes».

Referencias

  1. Kristensen C, et al. Los receptores del virus de la influenza A aviar y humana, ácido siálico (SA)-α2,3 y SA-α2,6, se expresan ampliamente en la glándula mamaria bovina.. bioRxiv. 2024;2024.05.03.592326.
  2. Abdelwhab EM, Mettenleiter TC. Virus de la influenza animal zoonótica y posibles huéspedes en recipientes de mezcla. Virus. 2023;15(4):980.
  3. Sreenivasan CC, et al. Influenza A en especies bovinas: una revisión narrativa de la literatura. Virus. 2019;11(6):561.
  4. Zhao C, Pu J. Influencia de la estructura de los receptores de ácido siálico del huésped en la especificidad del huésped de los virus de la influenza. Virus. 2022;14(10):2141.
  5. Kristensen C, et al. El receptor del virus de la influenza aviar A SA-α2,3-Gal se expresa en la mucosa nasal porcina que sostiene al cerdo como recipiente de mezcla para nuevos virus de la influenza.. Resolucion de virus. 2024;340:199304.
  6. Trifonov V, et al. Dependencia geográfica, vigilancia y orígenes del virus de la influenza A (H1N1) 2009. N Engl J Med. 2009;361(2):115-119.
  7. Chou HH, et al. Se produjo una mutación en la CMP-hidroxilasa del ácido siálico humano después de la divergencia Homo-Pan. Proc Natl Acad Sci EE.UU.. 1998;95(20):11751-11756.
  8. Mitchell CA, et al. Otros experimentos relacionados con la propagación del virus en la glándula mamaria bovina. Can J Comp Med Vet Sci. 1953;17(5):218-222.