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W.Ya sea corriendo por el parque o levantando pesas en un gimnasio sudoroso, el ejercicio fomenta la buena salud. En comparación con permanecer sedentario, el movimiento regular se asocia con una 20-30 por ciento menos riesgo de morir por todas las causas.1

Sin embargo, el ejercicio provoca estrés mecánico en los músculos esqueléticos; esto, junto con las microlesiones, puede provocar una inflamación leve. Un breve episodio de inflamación es útil para eliminar el material dañado, pero los músculos deben pasar rápidamente a un estado de reparación, o de lo contrario podrían soportar una inflamación crónica y dañina. Comprender la transición de la inflamación a la reparación podría ayudar a los investigadores a comprender mejor cómo el ejercicio previene enfermedades inflamatorias como las cardiovasculares, la diabetes tipo 2 y el cáncer.

Inmunólogos Kent Langston, Diana Mathisy su equipo de la Facultad de Medicina de Harvard descubrieron recientemente que después del ejercicio, las células T reguladoras (Treg) apagar la inflamaciónevitando que la citocina inflamatoria interferón gamma (IFN-gamma) dañe las mitocondrias musculares en ratones.2 Además, estas Treg protectoras eran necesarias para que los ratones se adaptaran al ejercicio de resistencia.

«Mostraron que las células T reguladoras son importantes para la capacidad de respuesta general de los músculos al ejercicio, y eso es realmente importante y realmente nuevo», dijo el biólogo molecular. Mark Febbraio en la Universidad de Monash, que no participó en este trabajo.

Las células T son glóbulos blancos que desempeñan un papel importante en la respuesta inmunitaria adaptativa, y las Treg son una clase de células T que regulan otras células inmunitarias. El grupo de Mathis había descubierto previamente que Treg ayuda a los músculos lesionados transición de un estado inflamatorio a uno de reparación, en parte al producir mediadores que promueven la regeneración muscular.3 Si no hay Treg, la reparación muscular se ralentiza.

Langston, un becario postdoctoral en el grupo de investigación de Mathis, quería determinar si ocurría un fenómeno similar durante el ejercicio, por lo que él y el equipo pusieron ratones en cintas de correr y los hicieron correr a intensidad moderada durante 90 minutos. Este ejercicio agudo desencadenó rápidamente un aumento tanto de los macrófagos proinflamatorios como de las Treg antiinflamatorias en los músculos. Luego, los investigadores realizaron un perfil transcripcional de tejido completo de los músculos. Varios genes se transcribieron de manera diferente en los músculos que soportan peso y en los que no lo hacen, incluidos algunos involucrados en la construcción de la estructura muscular y la curación de heridas.

Luego, el equipo realizó las mismas pruebas con ejercicios de resistencia, dándoles ruedas a los ratones y dejándolos correr todo lo que quisieran durante cuatro semanas. En este caso, dijo Mathis, los niveles de inflamación y Treg fueron más altos dos semanas después del entrenamiento.

A continuación, el equipo eliminó las células Treg en un grupo de ratones. Después del ejercicio, hubo más macrófagos proinflamatorios y un aumento de IFN-gamma en ratones sin células Treg en comparación con aquellos con Treg, así como una mayor transcripción de genes inflamatorios. Además, los ratones sin Treg no experimentaron el efecto de mejora del rendimiento del entrenamiento físico, como tiempos de carrera más largos y más trabajo mecánico realizado.

El equipo también quería examinar y comparar las mitocondrias de los dos tipos de ratones, ya que las mitocondrias impulsan los músculos. Extrajeron músculos cuádriceps de ratones entrenados con ejercicio y los observaron con un microscopio electrónico de transmisión. Los músculos con deficiencia de Treg tenían mitocondrias más «hinchadas», que eran más grandes, habían perdido algunos de sus intrincados pliegues internos y tenían una dilución del contenido de la matriz. También realizaron una respirometría de alta resolución en fibras musculares de ratones entrenados con ejercicio. El ejercicio aumentó la respiración en ratones con Treg pero no en ratones sin Treg. En otras palabras, las mitocondrias de los músculos ejercitados sin Treg eran menos saludables y producían menos energía que las de los músculos ejercitados con Treg.

En las células del músculo esquelético con deficiencia de Treg (derecha), las mitocondrias están hinchadas en comparación con las de los músculos de ratones con Treg.

Diane Mathis y Kent Langston

Finalmente, el equipo quería saber exactamente cómo Treg protegía los músculos. Dado que sus experimentos anteriores insinuaban que el IFN-gamma desempeñaba un papel, redujeron el IFN-gamma en ratones con deficiencia de Treg. Estos ratones podrían correr más tiempo y realizar más trabajo que sus compañeros de camada con IFN-gamma. «Con el interferón, no se obtuvo el efecto de mejora del rendimiento que permitía el entrenamiento físico», dijo Mathis.

Además, estos ratones con deficiencia de IFN-gamma también tenían menos mitocondrias inflamadas en algunos de sus músculos y más complejos de cadenas de transporte de electrones en las mitocondrias. «Ese beneficio del entrenamiento físico depende de las Treg, porque controlan la producción de interferón gamma», dijo Mathis. Ablación de causas Treg producción incrementada de IFN-gamma por células asesinas naturales y otras células.4

El tratamiento de las fibras musculares con IFN-gamma recombinante redujo significativamente la respiración mitocondrial. El equipo también generó una cepa de ratón con una deleción condicional del receptor de IFN-gamma en las células musculares. La capacidad de ejercicio de estos ratones mejoró mucho más después del entrenamiento que la de los ratones de control, y esto se asoció con un aumento en la mayoría de los complejos de la cadena de transporte de electrones en las mitocondrias.

«Es difícil determinar si la respuesta inmunológica es realmente una respuesta genuina al ejercicio per se, o si hay un componente de daño muscular en el ejercicio que resulta en esta respuesta reguladora de las células T», señaló Febbraio. «Quiero dejar claro que No es una crítica al artículo; es simplemente un elemento del diseño del estudio que es difícil de eludir”. Tal vez, en el futuro, dijo, los investigadores también podrían estudiar diferentes modalidades de ejercicio.

Mathis dijo que comprender esta vía algún día podría ayudar a contrarrestar algunos de los efectos del envejecimiento. «A medida que las personas envejecen, pierden la capacidad de reparar muy bien sus músculos, y eso probablemente se deba en parte a que hay más inflamación y menos Treg», dijo Mathis, cofundador de empresas que estudian Treg en la esclerosis múltiple y la diabetes tipo 1. En el futuro, dijo, los investigadores podrían explorar si las intervenciones para aumentar las Treg o reducir la actividad del interferón en personas mayores podrían ayudar a controlar la inflamación y mejorar la salud.

Referencias

  1. Arem H, et al. Actividad física en el tiempo libre y mortalidad: un análisis conjunto detallado de la relación dosis-respuesta. JAMA Intern Med. 2015;175(6):959-967.
  2. Langston PK, et al. Las células T reguladoras protegen las mitocondrias musculares del daño mediado por interferón gamma para promover los efectos beneficiosos del ejercicio.. Ciencia inmunol. 2023;8(89):adi5377.
  3. Burzyn D, et al. Una población especial de células T reguladoras potencia la reparación muscular. Celúla. 2013;155(6):1282-1295.
  4. Panduro M, et al. Las células Treg limitan la producción de IFN-gamma para controlar la acumulación y el fenotipo de macrófagos durante la regeneración del músculo esquelético. Proc Natl Acad Sci. 2018; 115(11):E2585-E2593.