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Los esfuerzos para que la MDMA esté disponible legalmente como catalizador psicoterapéutico El martes se topó con un obstáculo desalentador cuando un panel de expertos, abrumadoramente votado recomendar que la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) rechace una nueva aplicación de medicamento que Lykos Therapeutics presentó en febrero. Los miembros del panel expresaron varias preocupaciones sobre dos estudios de fase 3 sobre la seguridad y eficacia de la MDMA en el tratamiento del trastorno de estrés postraumático (TEPT), incluido el desenmascaramiento de los sujetos, la posible falta de notificación de eventos adversos y una evaluación supuestamente inadecuada del potencial de abuso de la MDMA.

«Estamos decepcionados con la votación de hoy dada la urgente necesidad insatisfecha en el trastorno de estrés postraumático y apreciamos que el comité enfrentó una tarea desafiante y atípica, que era evaluar un enfoque terapéutico que combina la terapia con medicamentos (MDMA) y la intervención psicológica». dicho Amy Emerson, directora ejecutiva de Lykos Therapeutics, una empresa creado por la Asociación Multidisciplinaria de Estudios Psicodélicos (MAPS). «Seguimos comprometidos a trabajar con la FDA para abordar las cuestiones pendientes de modo que podamos encontrar un camino a seguir para garantizar la introducción responsable y cuidadosa de la terapia asistida por MDMA en el sistema sanitario, si se aprueba».

Nueve de los 11 miembros del comité asesor concluyeron que no se ha demostrado la eficacia de la MDMA, mientras que 10 coincidieron en que sus beneficios no superan sus riesgos. «Parece que hay muchos problemas con los datos», dicho panelista Melissa Decker Barone, psicóloga del Departamento de Asuntos de Veteranos. «Cada uno por separado puede estar bien, pero cuando los apilas uno encima del otro… me surgen muchas preguntas sobre la eficacia del tratamiento».

Los dos ensayos clínicos compararon sujetos que recibieron MDMA junto con psicoterapia con sujetos que se sometieron al mismo tipo de terapia pero recibieron placebos. A primera vista, los resultados de esos estudios son impresionante.

El primer estudiopublicado por Medicina de la naturaleza en 2021, participaron 90 sujetos con «TEPT grave», según lo medido por la escala de TEPT administrada por un médico para el DSM-5 (CAPS-5). Eso cuestionario está diseñado para evaluar problemas tales como «recuerdos angustiosos intrusivos», hipervigilancia, una respuesta de sobresalto exagerada, insomnio, dificultad para concentrarse, evitación de señales que recuerdan a un evento traumático y «sentimientos de desapego o distanciamiento de los demás». El segundo estudio, publicado en la misma revista dos años después, involucró a 104 sujetos con «TEPT de moderado a severo». Ambos estudios encontraron que los sujetos que recibieron MDMA experimentaron mayores reducciones en sus puntuaciones de CAPS-5 que el grupo de control.

Las diferencias eran sustanciales. En promedio, en el estudio de 2021, las puntuaciones CAPS-5, que van de 0 a 80, cayeron más de 24 puntos en el grupo de MDMA, en comparación con aproximadamente 14 puntos en el grupo de placebo. Al final del estudio, dos tercios del grupo de MDMA «ya no cumplían los criterios de diagnóstico de trastorno de estrés postraumático», en comparación con un tercio del grupo de control. En el estudio de 2023, las disminuciones promedio en la puntuación fueron de aproximadamente 24 puntos y aproximadamente 15 puntos, respectivamente. Más del 70 por ciento del grupo de MDMA ya no calificaba para un diagnóstico de trastorno de estrés postraumático, en comparación con el 48 por ciento del grupo de control.

Una de las razones por las que los asesores de la FDA descartaron estos resultados es la probabilidad de que los sujetos, que fueron asignados aleatoriamente a los dos grupos y en teoría no sabían si estaban tomando MDMA, supusieron en qué grupo estaban basándose en la presencia o ausencia de los efectos esperados de la droga. . Los investigadores describieron el placebo como «inactivo», lo que significa que ni siquiera tenía el efecto estimulante de la MDMA, por lo que no habría sido difícil para los sujetos descubrir qué obtuvieron. «Aunque tenemos dos estudios positivos», dicho El revisor clínico de la FDA, David Millis, «los resultados se encuentran en el contexto de un dramático desenmascaramiento funcional».

Un mayo de 2024 informe del Instituto de Revisión Clínica y Económica (ICER) planteó la misma cuestión. «Debido a los efectos de la MDMA, los ensayos fueron, esencialmente, no ciegos», dijo, «y casi todos los pacientes que recibieron MDMA identificaron correctamente que estaban en el grupo de MDMA de los ensayos. Esto siempre generaría preocupaciones sobre el sesgo, pero Estas preocupaciones se intensifican particularmente cuando escuchamos de múltiples expertos acerca de las creencias previas muy fuertes de aquellos involucrados en los ensayos (como investigadores, terapeutas y pacientes) sobre los beneficios» de la psicoterapia asistida por MDMA.

La falta funcional de cegamiento es sin lugar a dudas un problema para cualquier estudio que intente medir rigurosamente los beneficios de un fármaco, especialmente cuando el resultado medido es psicológico. Los críticos de los antidepresivos ISRS como el Prozac, por ejemplo, argumentar que los estudios clínicos exageran sus beneficios porque no tienen en cuenta la posibilidad de un efecto placebo mejorado entre los sujetos que infirieron que habían recibido el medicamento real basándose en los efectos secundarios del fármaco.

Cuando una droga tiene efectos psicoactivos reconocibles, como la MDMA, este problema es difícil de superar. Una solución parcial es utilizar un placebo activo que imite algunos efectos fisiológicos del fármaco. Investigadores de psilocibina, por ejemplo, han administrado a sujetos de control niacina o una dosis baja de psilocibina. Pero ese enfoque no impide por completo el desenmascaramiento, ya que los mismos efectos psicoactivos que los investigadores están estudiando son una pista obvia para los sujetos del grupo de tratamiento.

En el caso de la MDMA, es difícil imaginar cómo se podría realizar un estudio verdaderamente ciego, dados los efectos distintivos que los usuarios han informado durante mucho tiempo. El químico psiconáutico Alexander Shulgin, que dio a conocer las cualidades del compuesto que antes no se apreciaban, dicho «Me permitió ver hacia afuera y ver mi propio interior, sin reservas». Su relato estimuló el interés en el potencial psicoterapéutico de la MDMA, que fue anterior a la prohibición de «emergencia» que la Administración de Control de Drogas (DEA) impuso en 1985.

Terapeutas y clientes informaron de avances espectaculares facilitados por la MDMA, que, según dijeron, hizo posible superar barreras psicológicas y afrontar recuerdos traumáticos sin un miedo abrumador. El uso recreativo que alarmó a la DEA también destacó los efectos distintivos de la droga, incluida la camaradería y la apertura emocional. En lo que respecta a la FDA, esa evidencia anecdótica no cuenta. Pero sin él, no habría habido interés en la investigación sistemática. Al mismo tiempo, los efectos subjetivos por los que se hizo famosa la MDMA plantean un desafío inevitable para los investigadores que intentan cumplir con los requisitos de la FDA.

El desenmascaramiento no fue la única preocupación expresada por los asesores de la FDA. También les preocupaba que los efectos negativos de la psicoterapia asistida por MDMA no se hubieran informado lo suficiente.

En el estudio de 2021, los investigadores observaron que algunos «eventos adversos surgidos del tratamiento» eran más comunes en el grupo de MDMA. Pero dijeron que esos efectos «eran típicamente transitorios» y «de gravedad leve a moderada». Incluían «tensión muscular, disminución del apetito, náuseas, hiperhidrosis [excessive sweating] y sensación de frío». Los autores agregaron que «no se observó ningún aumento en los eventos adversos relacionados con el suicidio en el grupo de MDMA».

Los resultados del estudio de 2023 fueron similares. Los autores dijeron que los eventos psiquiátricos adversos, más comúnmente ideación suicida, insomnio y ansiedad, «ocurrieron con una frecuencia igualmente alta en ambos grupos». ICER, sin embargo, dijo que su metanálisis de los dos estudios «encontró evidencia de certeza muy baja de que no hubo un aumento en la ideación suicida».

Según el estudio de 2023, no se informaron incidentes de «abuso, uso indebido, dependencia física o desviación de MDMA». Millis aparentemente lo consideró sospechoso. «Nos dimos cuenta de una sorprendente falta de eventos adversos relacionados con el abuso», afirmó. dicho. Si bien esto podría deberse a una falta de notificación de dichos eventos, también podría deberse a la falta de dichos eventos.

«Algunos han expresado su preocupación de que los terapeutas alentaron los informes favorables de los pacientes y desalentaron los informes negativos de los pacientes», dijo ICER, «incluidos los informes desalentadores de daños sustanciales, lo que podría sesgar el registro de beneficios y daños». ICER añadió que «no pudo evaluar la frecuencia de la declaración errónea de beneficios y/o daños y, por tanto, el equilibrio general del beneficio neto».

Para darle una idea de lo que la FDA podría considerar un efecto preocupante de la MDMA, NPR informes que «otro posible punto conflictivo era la falta de datos sobre cómo los pacientes experimentaron los efectos agudos del fármaco, incluidos sentimientos como ‘euforia’ o ‘estado de ánimo elevado'». Dichos datos, señala NPR, ayudan a «informar las evaluaciones de la FDA sobre el efecto del fármaco». potencial de abuso.»

En otras palabras, si la MDMA ayuda a las personas a superar graves problemas psicológicos que las han acosado durante años, eso cuenta como un beneficio. Pero si también les hace sentir bien, eso es problemático y potencialmente perjudicial.

Más comprensiblemente, los miembros del panel se alarmaron por la «conducta sexual inapropiada» que involucraba a dos terapeutas, una pareja casada, que participaron en la investigación sobre MDMA. MAPAS investigado esas quejas, que involucraban contacto físico inapropiado durante la terapia y una relación sexual entre un terapeuta y un sujeto que se desarrolló después del estudio, y confirmaron violaciones éticas. Como resultado, a los terapeutas «se les prohibió realizar todas las actividades relacionadas con MAPS y convertirse en proveedores de terapia asistida por MDMA afiliada a MAPS si el tratamiento es aprobado».

Ese incidente, aunque obviamente preocupante, no afecta fundamentalmente la validez de los estudios sobre la MDMA. La preocupación más grave en ese sentido parece ser la falta de un cegamiento efectivo, que es un problema intratable «debido a los efectos de la MDMA», como señaló ICER. Sería paradójico si los mismos efectos que hacen que la MDMA sea interesante y potencialmente beneficiosa se convirtieran en un obstáculo insuperable para la aprobación de la FDA.

Aunque la FDA no tiene que seguir el consejo de un panel asesor, normalmente lo hace. No está claro dónde quedan años de esfuerzos para obtener la aprobación regulatoria para la psicoterapia asistida por MDMA. Me comuniqué con Rick Doblin, fundador y ex director ejecutivo de MAPS, para comentar sobre las críticas expresadas por los panelistas y actualizaré esta publicación cuando tenga noticias.

En 2018, la FDA Reconocido La MDMA es una «terapia innovadora», lo que significa que «puede demostrar una mejora sustancial con respecto a las terapias existentes en uno o más criterios de valoración clínicamente significativos». Se suponía que esa designación facilitaría la aprobación de la MDMA como medicamento recetado. También lo fue la decisión de la FDA decisión para darle a la aplicación Lykos «revisión prioritaria».

Las razones de esas decisiones siguen siendo convincentes: MDMA parece ayudar Muchas personas han probado otras opciones sin éxito, a menudo de una manera tan dramática que sus beneficios parecen obvios. «El trastorno de estrés postraumático puede provocar síntomas debilitantes que pueden afectar significativamente a casi todas las áreas de la vida de una persona», dijo el psiquiatra de Harvard Jerry Rosenbaum. notas en un comunicado de prensa de Lykos. «Si bien tenemos tratamientos disponibles, desafortunadamente muchas personas no responden o suspenden el tratamiento temprano… Las investigaciones han sugerido que las propiedades únicas de la MDMA pueden actuar como un catalizador para mejorar la psicoterapia, el estándar de atención actual, al ayudar a disminuir el miedo y la ansiedad del cerebro. respuestas de evitación y extender[ing] la ventana de tolerancia de emociones y recuerdos dolorosos, permitiendo así a las personas acceder y procesar recuerdos dolorosos sin sentirse abrumadas».

Validar esos beneficios de una manera que satisfaga a la FDA parece haber resultado más difícil de lo que MAPS anticipó. En 2017, Doblin, que lleva décadas defendiendo el uso psicoterapéutico de la MDMA, fue esperando obtener la aprobación de la FDA para 2021. Pero contar con una agencia reguladora habitualmente excesivamente cautelosa para autorizar el acceso legal a través de guardianes médicos siempre fue una perspectiva dudosa. Y a pesar de su improbable éxito hasta ahora, ese enfoque concede implícitamente la autoridad del gobierno para decidir quién puede usar qué sustancias psicoactivas, cuándo y por qué. Liberar todo el potencial de la MDMA podría requerir una comprensión radicalmente diferente del papel del Estado en la vigilancia de nuestros cerebros.