Predecir con precisión las estructuras de los anticuerpos es esencial para desarrollar anticuerpos monoclonales, fundamentales en las respuestas inmunitarias y las aplicaciones terapéuticas. Los anticuerpos tienen dos cadenas pesadas y dos ligeras, y las regiones variables presentan seis bucles CDR cruciales para la unión a los antígenos. El bucle CDRH3 presenta el mayor desafío debido a su diversidad. Los métodos experimentales tradicionales para determinar las estructuras de los anticuerpos suelen ser lentos y costosos. En consecuencia, técnicas computacionales como IgFold, DeepAb, ABlooper, ABodyBuilder y modelos más nuevos como xTrimoPGLMAb están surgiendo como herramientas efectivas para la predicción precisa de la estructura de los anticuerpos.
Investigadores de Exscientia y la Universidad de Oxford han desarrollado ABodyBuilder3, un modelo avanzado para predecir estructuras de anticuerpos. Basado en ABodyBuilder2, este nuevo modelo mejora la precisión de la predicción de bucles CDR mediante la integración de incrustaciones de modelos de lenguaje. ABodyBuilder3 también mejora las predicciones de estructuras con técnicas de relajación refinadas e introduce una prueba de diferencia de distancia local (pLDDT) para estimar las incertidumbres con mayor precisión. Las mejoras clave incluyen actualizaciones de los procesos de curación de datos, representación de secuencias y refinamiento de estructuras. Estos avances hacen de ABodyBuilder3 una solución escalable para evaluar con precisión muchos candidatos a anticuerpos terapéuticos.
Para mejorar el modelado de la estructura de los anticuerpos, los investigadores desarrollaron una versión más eficiente y escalable de ABodyBuilder2, incorporando vectorización y optimizaciones de OpenFold. Utilizando precisión mixta y bfloat16 para el entrenamiento, lograron un rendimiento tres veces más rápido y un uso eficiente de la memoria. Al entrenarse en la base de datos de anticuerpos estructurales (SAbDab), filtraron valores atípicos, bucles CDRH3 ultralargos y estructuras de baja resolución para refinar su conjunto de datos. Utilizaron un gran conjunto de pruebas y validación centrado en anticuerpos humanos para mejorar la solidez del modelo. Las estrategias de refinamiento con OpenMM y YASARA mejoraron la precisión estructural, particularmente en la estructura de anticuerpos, lo que generó mejoras significativas con respecto a ABodyBuilder2.
Para mejorar el modelado de la estructura de los anticuerpos, los investigadores reemplazaron la codificación one-hot en ABodyBuilder2 con incrustaciones del modelo de lenguaje ProtT5, que está previamente entrenado en miles de millones de secuencias de proteínas. Generaron incrustaciones separadas para las cadenas pesada y ligera y las combinaron para la región variable completa. Si bien probaron modelos de anticuerpos específicos como IgT5 e IgBert, los modelos de lenguaje de proteínas generales funcionaron mejor, probablemente evitando problemas como la contaminación del conjunto de datos y el sobreajuste. Usando ProtT5, establecieron una tasa de aprendizaje inicial más baja y ajustaron el programador de tasa de aprendizaje para lograr estabilidad. Este nuevo modelo, ABodyBuilder3-LM, mostró un RMSD reducido, especialmente para los bucles CDRH3 y CDRL3.
Para mejorar la estimación de la incertidumbre en las predicciones de la estructura de los anticuerpos, ABodyBuilder3 reemplaza el enfoque de confianza basado en conjuntos de ABodyBuilder2 con puntuaciones de lDDT-Cα por residuo, como las que se utilizan en AlphaFold2. Este método, que predice la precisión directamente a partir de un único modelo, reduce significativamente los costos computacionales. La puntuación pLDDT se calcula proyectando predicciones de niveles de residuos en contenedores a través de una red neuronal y luego comparándolas con estructuras reales. Este enfoque mejora la correlación entre la incertidumbre prevista y RMSD, especialmente con incorporaciones de ProtT5. Las puntuaciones de pLDDT del modelo predicen eficazmente la precisión de las regiones CDR, y las puntuaciones altas indican una RMSD más baja en áreas clave como CDRH3.
En conclusión, ABodyBuilder3 es un modelo avanzado de predicción de estructuras de anticuerpos basado en ABodyBuilder2, con mejoras clave para mejorar la escalabilidad y la precisión. El modelo logra un mejor rendimiento al optimizar el uso del hardware y refinar el procesamiento de datos y los métodos de predicción de estructuras. La incorporación de incrustaciones de modelos de lenguaje, particularmente para la región CDRH3, y el uso de puntuaciones de pLDDT para la estimación de la incertidumbre reemplazan la necesidad de modelos de conjunto computacionalmente intensivos. Las direcciones futuras podrían explorar técnicas de autodestilación y entrenamiento previo en conjuntos de datos sintéticos para mejorar la precisión de la predicción. Además, la combinación de pLDDT con enfoques de conjunto podría mejorar los resultados a pesar de las mayores demandas computacionales.
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A Sana Hassan, pasante de consultoría en Marktechpost y estudiante de doble titulación en IIT Madras, le apasiona aplicar la tecnología y la inteligencia artificial para abordar los desafíos del mundo real. Con un gran interés en resolver problemas prácticos, aporta una nueva perspectiva a la intersección de la IA y las soluciones de la vida real.