CLos cánceres suelen aparecer cuando Las células acumulan mutaciones en su ADN que les impiden mantener bajo control la división celular.1 Sin embargo, para algunos tipos de tumores, los investigadores han… luchó por encontrar mutacioneslo que llevó a los científicos a cuestionar sus causas.2 Ahora, en un estudio publicado en Naturaleza, Los investigadores descubrieron que los cambios epigenéticos de corta duración pueden alterar permanentemente la expresión genética y desencadenar cáncer.3 Aunque la mayoría de los cánceres se desarrollan a raíz de mutaciones, sus hallazgos sugieren que algunos tipos de tumores podrían desviarse de esta regla.
Durante años, Giacomo Cavalligenetista del Centro Nacional de Investigaciones Científicas de Francia, y sus colegas han estudiado el papel que desempeñan los factores epigenéticos llamados Proteínas polycomb jugar en el cáncer.4 Estas proteínas forman complejos que enrollan la cromatina y desactivan los genes que promueven la división celular. El equipo había descubierto anteriormente que mutaciones en los factores de Polycomb provoca la desintegración de la cromatina, lo que da lugar a la proliferación celular y al inicio del cáncer.5 Se preguntaron si podrían lograr el mismo efecto desactivando temporalmente los genes Polycomb.
Para probar su hipótesis, recurrieron a la mosca de la fruta, Drosophila melanogaster; la especie tiene sólo una copia de cada gen involucrado en la maquinaria Polycomb, lo que hace que sea más fácil alterar el sistema. Las proteínas Polycomb juegan papeles clave durante el desarrollo al influir en el momento de la diferenciación celular. Cavalli y su equipo estudiaron el impacto de la pérdida de este control epigenético en las estructuras larvarias tempranas llamadas discos imaginales. Utilizando un sistema de interferencia de ARN sensible a la temperatura, expusieron los discos a temperaturas más cálidas durante 24 horas, lo que desactivó temporalmente los genes Polycomb durante dos días.
“Demostraron muy bien que con este sistema transitorio podían desactivar brevemente este gen de desarrollo, volver a activarlo y eso fue suficiente para desencadenar la tumorigénesis”, dijo. Douglas Hanahanun biólogo oncólogo del Instituto Federal Suizo de Tecnología de Lausana, que no participó en el trabajo.
Para asegurarse de que las mutaciones genéticas no desencadenaran estos cánceres, el equipo secuenció las células cancerosas junto con las de control sanas. “Sí que hay mutaciones”, dijo Cavalli, “pero no hay diferencia en la cantidad de eventos mutacionales en las muestras de cáncer en comparación con las muestras de control”.
Para confirmar que estas mutaciones no desencadenaron los cánceres, el equipo rastreó la posición de las células tumorales en los discos imaginales. Plantearon la hipótesis de que si las mutaciones dieron lugar a un cáncer, habrían comenzado con una sola célula problemática, mientras que la reprogramación epigenética habría provocado la rebelión de todo el tejido. Para detectar células tumorales que se dividen rápidamente, tiñeron los discos imaginales con 5-etinil-2′-desoxiuridina (EdU), un tinte que Toma el lugar de la timina durante la replicación del ADN..6 EdU estaba presente en todos los discos imaginales, lo que apuntaba a la reprogramación epigenética de todo el tejido como la culpable del cáncer.
El equipo de Cavalli descubrió que la eliminación temporal de los factores Polycomb activaba genes que normalmente reprimen. Esto provocó un aumento de la señalización de la cinasa Janus/transductores de señales y activadores de la transcripción (JAK-STAT), que promueve la proliferación celular.7 La activación de JAK-STAT también provocó un efecto dominó, activando otros genes vinculados con el cáncer. Esto incluyó el arranque del homeodominio-1 de dedo de zinc gen, que Inhibe la diferenciación de las células en desarrollo. y en última instancia ralentiza el crecimiento.8
Según Cavalli, el estudio plantea interrogantes sobre la frecuencia con la que las alteraciones epigenéticas impulsan la formación de tumores. “Puede ser más común de lo que pensamos”, dijo Cavalli. “Cuando secuenciamos cánceres y encontramos mutaciones, normalmente lo hacemos cuando el cáncer ya está desarrollado”. Sin embargo, es posible que las fuerzas epigenéticas transformaran las células iniciales, sugirió. De hecho, esto podría aplicarse a Algunos cánceres cerebrales en niños.9 “No hay evidencia de una avalancha de mutaciones en estos tumores pediátricos, y sin embargo hay tumores”, dijo Hanahan, y agregó que estos tipos de cáncer podrían ser terreno fértil para explorar los desencadenantes epigenéticos en humanos.
Los investigadores no están seguros de qué factores desencadenan estos cambios epigenéticos de corta duración que provocan cáncer. “La inflamación es un importante promotor de la iniciación de tumores”, dijo Hanahan. Las células inmunes podrían secretar un conjunto de señales químicas que alteran el control epigenético de la expresión génica dentro de las células y provocan cánceres, sugirió.
De cara al futuro, Cavalli pretende alejarse de la mosca de la fruta para estudiar los impulsores epigenéticos en modelos mamíferos que tienen una respuesta inmune y una vasculatura (ambas influyen en la evolución del cáncer) que reflejan mejor las de los humanos.
Cavalli señaló que algunos investigadores están desarrollando Terapias epigenéticas contra el cáncercuyo objetivo es revertir las células cancerosas en lugar de matarlas.10 Investigaciones adicionales sobre el papel de la epigenética en la iniciación de tumores podrían ayudar a los desarrolladores de fármacos a descubrir cómo controlar estos factores desencadenantes del cáncer que durante mucho tiempo han sido ignorados.
Referencias
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3. Parreno V, et al. La pérdida transitoria de componentes de Polycomb induce un destino de cáncer epigenético. Naturaleza. 2024;629(8012):688-696.
4. Parreno V, et al. Mecanismos de la función de las proteínas del grupo Polycomb en el cáncer. Res. celular. 2022;32(3):231-253.
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10. Miranda Furtado CL, et al. Epidrugs: la clave para el tratamiento del cáncer a través de marcadores epigenéticos. Epigenética. 2019;14(12):1164-1176.