ILas personas con trastornos del movimiento llamados ataxias viven con debilidad muscular y tienen problemas de equilibrio y coordinación. Los científicos han identificado los culpables genéticos de algunos tipos de ataxias que surgen de mutaciones genéticas, pero las causas de muchas ataxias siguen siendo un misterio. Aunque los investigadores mapearon la Causas de la ataxia espinocerebelosa tipo 4 (SCA4), un tipo raro de ataxia, en el cromosoma 16 en 1996, La mutación específica responsable eludió a los científicos durante décadas, hasta ahora.1
Ahora, más de dos décadas después, los investigadores centrado en una mutación en el gen de la proteína homeobox del dedo de zinc 3 (ZFHX3), un regulador transcripcional que parece interferir con la capacidad de una célula para realizar autofagia.2 Los hallazgos, publicados en Genética de la naturalezapodría ayudar a los médicos a mejorar los diagnósticos y desarrollar nuevos tratamientos para afecciones similares.
En 2007, cuando Stefan Pulstun neurólogo clínico de la Universidad de Utah, se reunió con un paciente que había participado en el estudio inicial, vio una oportunidad única de identificar la causa genética específica de la SCA4. “Dado que habíamos identificado muchos genes de la ataxia, pensamos que sería relativamente sencillo encontrar este también”, dijo Pulst. “En realidad no lo fue; hasta ahora no se definió la causa genética real”. […] mutación.”
Durante décadas, la secuenciación convencional no logró revelar mutaciones asociadas con la enfermedad porque la región es rica en glicina y cisteína (una región que es particularmente difícil de secuenciar) y contiene muchas duplicaciones y pseudogenes. En cambio, el equipo de Pulst recurrió a la secuenciación de todo el genoma de una sola cadena de lectura larga. Cuando escanearon los genomas de individuos con SCA4 que provenían del árbol genealógico del paciente de Utah, una huella genética les llamó la atención. Estaba llena de repeticiones de glicina, conocidas como expansiones GGC, y se encontraba en la región que codifica el gen. ZFHX3que funciona como un supresor tumoral. Las repeticiones excesivas de GGC, un tipo de expansión de nucleótidos, causan grumos de proteínas que pueden ser tóxicos y suelen estar asociados a enfermedades específicas, como la enfermedad de Huntington.
Cuando analizaron otras familias que remontan sus raíces a Suecia, encontraron la misma mutación, lo que proporcionó más evidencia de que está asociada con SCA4.
Con la mutación en la mano, el equipo de Pulst probó su impacto en la función celular. Cuando los investigadores introdujeron la mutación en fibroblastos o células madre pluripotentes inducidas, notaron que las células mostraban una autofagia reducida en comparación con las células normales. Por el contrario, el bloqueo de ZFHX3 en las células con la mutación provocó un rebote de los marcadores de autofagia. Con esta mutación, “el mecanismo de autodigestión de la célula se ve afectado y se acumulan muchas proteínas”, dijo Pulst. “Se crea un problema de basura”.
Luego, cuando los investigadores volvieron a examinar el cerebro de un paciente con atrofia cerebelosa, observaron que grupos de proteínas llamadas inclusiones permeaban el órgano, evidencia de un problema de basura en el cerebro. Cuando realizaron la tinción para la proteína ZFHX3, las inclusiones se iluminaron. Las inclusiones, que no estaban presentes en los tejidos de individuos sanos, expresaron marcadores de autofagia adicionales, como la ubiquitina y p62.
“Esta puede ser la primera vez que alguien proporciona información sobre el mecanismo de [SCA4],” dicho Martín Paucarun neurólogo del Instituto Karolinska que no participó en el estudio. Las inclusiones son una prueba contundente de que la enfermedad es una enfermedad de expansión de nucleótidos, añadió Paucar.
Recientemente, el equipo de Paucar validó los hallazgos del estudio. En un papel publicado en el Revista de Medicina InternaEncontraron la misma mutación en individuos de una familia con SCA4 en Suecia.3 Pulst dijo que la SCA4 parece “encajar en la clase cada vez mayor de enfermedades neurológicas causadas por expansiones repetidas”.
Los hallazgos pueden mejorar el diagnóstico, pero también ayudar a encontrar puntos en común entre estas afecciones para desarrollar nuevas vías terapéuticas. Sin embargo, los investigadores no comprenden del todo cómo la mutación altera el funcionamiento del sistema inmunológico. ZHFX3 gen o los mecanismos por los cuales altera los procesos celulares para causar disfunción neurológica.
De todos modos, el hallazgo supone un avance en el campo. “Para nosotros, es un hito”, afirmó Paucar. “Estamos cerrando 20 años de trabajo”.