Cuando una proteína se pliega, su cadena de aminoácidos se mueve y se sacude a través de innumerables conformaciones antes de formar una proteína completamente plegada y funcional. Este proceso rápido y complejo es difícil de visualizar.
Ahora, Martín Gruebelequímico de la Universidad de Illinois-Urbana Champaign, y su equipo han descubierto una forma de utilizar el sonido junto con la vista para comprender mejor el plegamiento de proteínas. Se asoció con el compositor y desarrollador de software Carla Scaletticofundador de Symbolic Sound Corporation, para convertir datos simulados de plegamiento de proteínas en una serie de sonidos con diferentes tonos. Los científicos identificaron patrones en los sonidos e infirieron cómo los enlaces entre los aminoácidos desempeñaban un papel importante en la orquestación del proceso de plegamiento. Los resultados, publicados en la revista Actas de la Academia Nacional de Ciencias, Ayudará a los científicos a desentrañar los misterios detrás del plegamiento de proteínas.1
“La visión es una de las formas más obvias y directas de procesar información, pero cuando lo piensas, utilizas mucho los oídos para obtener pistas del entorno para desplazarte. A menudo, ni siquiera eres consciente de cómo utilizas los sonidos para orientarte junto con la visión”, dijo Gruebele.
Para su análisis, el equipo se centró en los enlaces de hidrógeno, que son enlaces débiles que la proteína forma internamente entre los átomos de sus aminoácidos y con el agua que la rodea. Estos enlaces son dinámicos y se forman y se rompen rápidamente con el tiempo a medida que la proteína se pliega. Dado que una proteína tarda solo entre nanosegundos y microsegundos en transformarse a lo largo de su camino hacia su estructura final, los científicos tuvieron que ralentizar el proceso durante su análisis para poder captar los sonidos.
“Fuimos una buena combinación porque a Martin y a su grupo les interesa la dinámica”, dijo Scaletti. “No solo la estructura espacial de la proteína, sino también cómo cambia con el tiempo, y eso parecía una combinación perfecta para el sonido, ya que el sonido ni siquiera existe sin el tiempo”.
Por lo general, los científicos visualizan el plegamiento de proteínas con la ayuda de Simulaciones de dinámica molecular (MD)que modelan el movimiento físico de los átomos en la proteína plegada y el agua que la rodea.2
“El agua es algo muy difícil de visualizar”, dijo Gruebele. “La gente resuelve simulaciones de MD; solo hay una molécula de proteína en estas simulaciones, pero hay miles de moléculas de agua. Y es difícil ver lo que están haciendo. Simplemente parecen moverse aleatoriamente. Carla y yo queríamos poner algo de orden en ese caos”.
Los científicos utilizaron el dominio WW, un dominio proteico con dos residuos de triptófano conservados, para modelar el proceso de plegamiento. Utilizando datos de simulaciones MD del plegamiento y desplegamiento del dominio proteico, determinaron dónde podría formarse potencialmente un enlace de hidrógeno. Scaletti asignó entonces un tono a cada enlace de hidrógeno. Siempre que las condiciones fueran las adecuadas para que se formara un enlace, el software emitiría un sonido. Las melodías resultantes que surgían de la serie de enlaces que surgían con el tiempo informaron a los científicos de cómo la proteína cambiaba dinámicamente su conformación en el agua.
Los científicos pudieron ver (y escuchar) los diferentes patrones de formación de enlaces de hidrógeno (enlace H) a medida que la proteína se plegaba o desplegaba. Una representación en forma de “rollo de piano” de las probabilidades de formación de enlaces de hidrógeno para cada una de las transiciones de plegamiento, ordenadas desde la duración más corta a la izquierda hasta la duración más larga a la derecha. El tiempo se representa de izquierda a derecha en el eje x (y se muestran varias transiciones una al lado de la otra para comparar). La probabilidad de un enlace se asigna a color e intensidad.
Imagen generada en Kyma por Carla Scaletti
Mientras el equipo escuchaba cómo se formaban y rompían los enlaces de hidrógeno a medida que la proteína se plegaba y desplegaba, detectaron patrones en el ruido. “Es como escuchar una orquesta sinfónica en la que toca mucha gente, pero con un poco de esfuerzo se puede escuchar a los músicos individualmente”, dijo Gruebele.
El equipo utilizó una combinación de sonificación, visualización y cálculos físicos para entender cómo los enlaces de hidrógeno contribuían al plegamiento y desdoblamiento de la proteína. Basándose en su análisis auditivo, descubrieron que la proteína seguía múltiples trayectorias mientras corría o deambulaba hacia su estructura plegada. Llamaron a las transiciones más lentas “meandro”, donde parecía como si la proteína y el agua interactuaran erróneamente, quedando atrapadas en un bucle de enlaces de hidrógeno erróneos que impedían el plegamiento correcto antes de que los enlaces correctos tomaran el control de la estructura proteica final. También había “autopistas”, donde los enlaces correctos se formaban muy rápidamente y todo encajaba en su lugar muy rápido. Las moléculas de agua desempeñaron un papel importante en la estabilización de la proteína y la regulación de estas transiciones con sus propios enlaces de hidrógeno. “Ahora entendemos por qué la proteína habría evolucionado con esos aminoácidos particulares para formar esos patrones 3D que le permiten plegarse”, dijo Gruebele.
“Este es un buen ejemplo del uso de la sonificación para el descubrimiento”, dijo Roseanne Fordingeniero químico de la Universidad de Virginia, que no participó en la investigación. “Visualmente, hay cosas que suceden simultáneamente en tu campo de visión (con múltiples enlaces de hidrógeno en diferentes lugares de la proteína) y tus ojos no pueden seguir todo eso. Pero puedes escuchar múltiples tonos o múltiples tonos a la vez, por lo que puedes tener una idea de los cambios temporales en el enlace de hidrógeno que son más difíciles de captar visualmente”, dijo Ford.