yoLa piel y los músculos sufren lesiones con frecuencia; mientras que piel forma una barrera protectora contra las agresiones externas, musculatura Puede producirse tensión al estirarse.1,2 Ambos tejidos poseen un elaborado programa de reparación para responder y recuperarse eficazmente de las lesiones.
Cicatrización de tejidos requiere una sincronización compleja entre diferentes tipos de células, particularmente las de los sistemas inmunológico y nervioso, que actúan en pasos distintos del proceso para restaurar el tejido a su estado original.3 Sin embargo, los investigadores desconocían el alcance exacto de la interacción entre estos tipos de células en la reparación de tejidos.
En un nuevo estudio, los científicos descubrieron que las terminaciones neuronales crecen en la piel y el tejido muscular lesionados y se comunican con las células inmunes a través de un neuropéptido para promover la cicatrización de los tejidos.4 Estos hallazgos, publicados en Naturaleza, Proporcionar información sobre cómo las neuronas permiten la curación y abrir posibles objetivos terapéuticos para estrategias de curación de tejidos regenerativos.
“Hay muchos actores diferentes en el proceso de regeneración”, dijo el autor del estudio. Mikaël Martinoun científico de medicina regenerativa de la Universidad de Monash y la Universidad de Osaka. Aunque las células madre son los actores más estudiados, estudios previos indicó una comunicación cruzada entre los sistemas nervioso e inmunológico, lo que motivó al equipo de Martino a explorarlos después de una lesión.5
En primer lugar, el equipo investigó cómo las neuronas sensoriales que detectan el dolor, las lesiones tisulares y la inflamación modulan el sistema inmunológico cuando se produce un daño tisular. Cuando destruyeron un subconjunto de estas células en ratones, observaron que la curación de la piel y los músculos después de la lesión era más lenta, mientras que las heridas de los ratones con neuronas sensoriales intactas se curaron en el plazo previsto.
A continuación, el equipo siguió el rastro de las neuronas sensoriales para visualizar su participación en la curación de los tejidos en ratones. Observaron que, tras una lesión, las terminaciones neuronales crecían en grupos alrededor del tejido dañado, lo que ayudaba a inervar la zona. El grado en que las terminaciones neuronales sensoriales crecían en el tejido dañado fue sorprendente, afirmó Martino. “Me emocionó mucho ver cómo crecía el nervio en el interior”.
Utilizando técnicas de inmunofluorescencia, los científicos descubrieron que las terminaciones de las neuronas sensoriales expresaban un neuropéptido llamado péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP). neuropéptido Desempeña un papel en la cicatrización de heridas y actúa a través del complejo receptor CGRP en sus células objetivo.6
Para investigar si el CGRP modulaba la actividad de las células inmunitarias en los tejidos lesionados, los investigadores generaron ratones cuyas células inmunitarias carecían de la proteína modificadora de la actividad del receptor 1 (RAMP1), un componente del complejo receptor del CGRP, lo que hacía que las células no respondieran al CGRP. Al sufrir una herida, estos ratones mostraron una cicatrización significativamente deteriorada en comparación con los ratones de tipo salvaje.
Luego, el equipo analizó diferentes poblaciones celulares durante la curación de los tejidos mediante citometría de flujo para obtener información sobre los agentes inmunitarios. Descubrieron que los neutrófilos, monocitos y macrófagos de los ratones lesionados con neuronas sensoriales extirpadas se comportaban de manera diferente (las células estaban presentes en mayor número y mostraban más características inflamatorias) que los de los ratones con neuronas sensoriales intactas.
Las terminaciones neuronales se extienden hacia los tejidos en reparación e influyen en la función de las células inmunitarias. Un grupo de terminaciones neuronales (rojo) rodeado de células inmunitarias (amarillo/naranja) en un músculo lesionado.
Mikaël Martino y Yasmin Alshoubaki
Investigaciones posteriores revelaron que el CGRP suprimía el reclutamiento de estas células hacia el tejido lesionado y aceleraba su eliminación después de que las células habían contribuido a la fase inicial de curación del tejido. Esto ayudó a reducir la inflamación y a llevar el tejido dañado hacia un estado de reparación.
“Lo que realmente impresionó de este estudio es que nos ayudó a comprender el mecanismo que desempeñan las neuronas para permitir la curación”, dijo Yvon Woappiun bioingeniero de sistemas de la Universidad de Columbia, que no participó en el estudio. Aunque no le sorprendió que las neuronas sensoriales modularan el sistema inmunológico durante la reparación de tejidos, ya que estas células desempeñan papeles clave en las respuestas inflamatorias, Woappi señaló: «Es elegante que alguien haya podido demostrar esto empíricamente mediante experimentos muy cuidadosos y rigurosos».
Además de estudiar la interacción neuroinmune, el equipo de Martino también exploró su potencial terapéutico. Probaron el efecto del CGRP modificado genéticamente en lesiones cutáneas y musculares en ratones con neuronas sensoriales extirpadas y descubrieron que el tratamiento con CGRP promovía el cierre de heridas incluso en ausencia de neuronas sensoriales. El tratamiento mostró efectos similares en ratones diabéticos que tenían neuronas dañadas en el cuerpo o neuropatía periférica. En estos animales, el CGRP mejoró el cierre de heridas y la regeneración muscular en comparación con los ratones no tratados.
«[This shows that] “Probablemente podamos diseñar nuevas estrategias de curación de heridas para pacientes con neuropatías aprovechando esta interacción neuroinmune”, afirmó Martino.
“Es muy alentador ver un efecto tan espectacular en la curación de la piel y los músculos en un modelo animal”, dijo Woappi, quien, aunque está entusiasmado con los hallazgos, cree que el estudio carece de datos sobre la aplicabilidad de los resultados a los humanos. “Aunque es un estudio elegante, bien realizado en modelos animales, solo un conjunto de datos de tejido humano disponible públicamente podría haber brindado alguna idea sobre si este mecanismo se conserva en un contexto humano relevante”. Sin embargo, cree que es probable que exista una interacción neuroinmune en humanos, ya que la curación de la piel en roedores y humanos está altamente conservada.
