Soo Kyung Leebióloga del desarrollo neurológico de la Universidad Estatal de Nueva York en Buffalo, construyó su carrera estudiando factores de transcripción importantes para el desarrollo cerebral y entendiendo cómo su desregulación conduce a enfermedades humanas. Cuando su hija, Yuna Lee, presentó síntomas neurológicos cuando era bebé, la vida y la investigación de Soo-Kyung Lee dieron un giro en respuesta al diagnóstico de su hija.
“[She had] muchos escáneres cerebrales, luego análisis de sangre y muchas pruebas diferentes. [The results] “Se parecía inquietantemente a algunos trastornos que había estudiado indirectamente”, dijo Soo-Kyung Lee.
Hace catorce años, los resultados de la secuenciación confirmaron que la condición de Yuna Lee era causada por una mutación en una copia de la proteína G1 de la caja forkhead (zorro 1) gen. Codifica un factor de transcripción que en ese momento estaba recién vinculado a un variante congénita rara de un trastorno del desarrollo neurológico llamado síndrome de Rett.1 En respuesta, Soo-Kyung Lee unió fuerzas con su esposo, el neurocientífico Jae Leepara empezar una laboratorio Se centraron en comprender y curar este trastorno. Desde entonces, ellos y otros investigadores han desarrollado zorro 1El importante papel de desarrollo cerebral temprano en el útero.2 El trabajo reciente de los Lee, publicado en Métodos de terapia molecular y desarrollo clínico, describe una Terapia génica para el síndrome FOXG1 que repararon algunas anomalías cerebrales asociadas en ratones jóvenes.3 Este trabajo sugiere que, si bien los trastornos genéticos del desarrollo neurológico, como el síndrome FOXG1, tienen consecuencias en el útero, puede que no sea demasiado tarde para reparar los defectos cerebrales después del nacimiento.
Los humanos son heterocigotos para zorro 1 Las variantes patógenas, que suelen surgir de mutaciones de novo, presentan graves déficits estructurales cerebrales, como microcefalia, retraso en la mielinización a lo largo de los axones y una malformación del giro dentado, que es importante para las funciones cognitivas, incluida la memoria. Los pacientes con síndrome FOXG1 también tienen un cuerpo calloso subdesarrollado, un grueso haz de fibras nerviosas que conecta y transmite información entre los lados derecho e izquierdo del cerebro y que desempeña un papel en el movimiento, la cognición y la visión.2 Estas características estructurales provocan síntomas como convulsiones, discapacidades intelectuales y del habla, falta de control del movimiento, trastornos del sueño y llanto excesivo. “Cuando mi hija era pequeña, lloraba toda la noche, todas las noches, y yo tenía que llevarla afuera para consolarla”, dijo Soo-Kyung Lee. “Pensaba, ¿qué dirán mis vecinos?… Escucho esta preocupación con mucha frecuencia de otros padres también”.
[The corpus callosum] Fue restaurado y fue un momento realmente sorprendente. Superó nuestras expectativas y eso no es algo que sucede todos los días.
– Soo-Kyung Lee, Universidad Estatal de Nueva York en Buffalo
Las personas con síndrome FOXG1 requieren cuidados constantes para satisfacer sus necesidades básicas y no existe tratamiento, solo medicamentos para controlar los síntomas. Soo-Kyung Lee esperaba cambiar eso mediante la terapia genética. Sin embargo, algunos tenían dudas de que debido a zorro 1“Si bien el papel del gen en el desarrollo cerebral en el útero es importante, administrar una terapia después del nacimiento puede no tener un efecto notable. Mis colegas me dijeron: ‘Es fantástico que estés trabajando en el gen que causa los problemas de tu hija, pero la posibilidad de que encuentres una cura es muy escasa'”, afirmó Soo-Kyung Lee.
Los investigadores descubrieron que zorro 1 se expresa continuamente y funciona en los cerebros de ratones posnatales. Esto sugirió que aumentar la FOXG1 Una dosis posterior podría ser eficaz. El equipo de Lee desarrolló una terapia génica que administra un gen funcional a través de un vector viral adenoasociado (AAV), normalizando los niveles de proteína FOXG1, y la probó en un modelo de ratón del síndrome FOXG1.
Después de inyectar la terapia genética en el cerebro de ratones de un día de edad, los investigadores analizaron sus cerebros un mes después para determinar si se habían producido mejoras. A pesar de las preocupaciones sobre la viabilidad de reparar los déficits estructurales que se desarrollaron antes del nacimiento, los investigadores observaron resultados alentadores, incluidos cambios en las regiones cerebrales responsables del lenguaje y la memoria en los seres humanos.
“La sorpresa realmente agradable es que pudimos rescatar estos fenotipos que son causados por una función anterior del zorro 1 gen”, dijo Soo-Kyung Lee. “[The corpus callosum] “Se restauró y fue un momento realmente asombroso. Superó nuestras expectativas y eso no es algo que sucede todos los días”. Además, los investigadores descubrieron que aumentó la cantidad de neuronas corticales, se rescató la mielinización y se revirtieron las anomalías del giro dentado.
“La capacidad de revertir eso incluso en un cerebro más avanzado es bastante sorprendente”, dijo Alysson Muotriun neurocientífico de la Universidad de California en San Diego que también trabaja en el síndrome FOXG1 pero que no participó en este estudio. “Felicito a los autores porque [the study] “Es un gran logro. Sin duda, va por buen camino para una aplicación clínica”.
Los próximos pasos del equipo son optimizar aún más su vector AAV para ensayos clínicos en humanos. Los investigadores son optimistas sobre el futuro de su terapia porque tienen una base sólida que comprende los aspectos básicos de los trastornos del desarrollo neurológico. “Pasar de la investigación básica al desarrollo de fármacos realmente facilitó este proceso al contar con un buen conocimiento científico subyacente a la enfermedad”, dijo Soo-Kyung Lee. “Creo que eso es fundamental para el desarrollo de fármacos”.
Referencias
1. Ariani F, et al. zorro 1 es responsable de la variante congénita del síndrome de Rett. Soy J Hum Genet. 2008;83(1):89-93.
2. Wong LC, et al. Síndrome relacionado con FOXG1: de la genética clínica a la genética molecular y los mecanismos patogénicos. Revista Internacional de Ciencias Moleculares. 2019;20(17):4176.
3. Jeon S, et al. La inyección postnatal de AAV9-FOXG1 rescata la agenesia del cuerpo calloso y otros déficits cerebrales en el modelo de ratón del síndrome FOXG1. Métodos de desarrollo clínico de Mol Ther. 2024;32(3).