Víctor Ambros y Gary Ruvkun recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2024 por su innovador descubrimiento del microARN y su papel en la regulación genética postranscripcional. Su viaje comenzó a finales de los años 1980 mientras estudiaban el desarrollo de la Caenorhabditis elegans gusano bajo la tutoría de Robert Horvitz. A través de sus investigaciones identificaron lin-4 gen, que no codificaba una proteína sino que producía transcripciones cortas de ARN, más tarde denominado microARN—que regulaba la lin-14 gen, mostrando un nuevo principio de regulación genética.1 Aunque inicialmente se consideró una anomalía en los gusanos, su trabajo allanó el camino para el descubrimiento de cientos de microARN codificados en el genoma humano, muchos de los cuales se conservan en otros animales.
Su descubrimiento, 30 años después, ha ayudado a avanzar en la comprensión de los científicos sobre el desarrollo embriológico y enfermedades como el cáncer, ilustrando cómo la investigación en organismos modelo simples puede generar conocimientos relevantes para la salud humana. Aunque los científicos continúan destacando su importancia en la salud y la enfermedad, convertir estas minimoléculas en medicamentos ha resultado un desafío.
Continúe leyendo nuestro cobertura del premio de este año para obtener más información sobre la historia de los microARN.
Un Clu de microARNster formas sexo Determinación
La eliminación de un grupo de microARN en ratones provoca una inversión sexual completa. Un embrión de ratón XY que carecía del grupo de microARN expresaba la región Y (rojo) determinante del sexo del factor de desarrollo masculino y el marcador de células ováricas Forkhead Box L2 (verde).
Alicia HurtadoMadrid
Si bien las investigaciones anteriores sobre la determinación del sexo se han concentrado principalmente en identificar el papel de diferentes genes y las moléculas que codifican, la participación de los microARN no codificantes sigue en gran medida sin examinar. En un estudio publicado en comunicaciones de la naturaleza, Los científicos revelaron que la eliminación de un grupo de microARN en ratones embrionarios dio como resultado la transformación de ratones macho (XY) en hembras, lo que demuestra una inversión sexual completa. El equipo de investigación, dirigido por genetistas. francisco barrionuevo y Darío Lupiáñezdescubrieron que un único grupo de microARN (miR-17~92) es esencial para el desarrollo de las células de Sertoli, que favorecen el desarrollo de los espermatozoides. Eliminación de miR-17~92 provocó un retraso en la expresión de lo sientocrucial para iniciar el desarrollo de los testículos. Estos hallazgos no sólo resaltan la importancia de los elementos no codificantes en la determinación del sexo, sino que también sugieren un mecanismo conservado que podría tener implicaciones para comprender los trastornos del desarrollo sexual en humanos.
Explore más a fondo el papel de los microARN en la determinación del sexo en Este artículo.
Compensar la ansiedad con la ayuda de un pequeño ARN
Cerca de un tercio de los adultos en los EE. UU. experimentarán un trastorno de ansiedad durante su vida. Sin embargo, los medicamentos actuales no son eficaces para todos. Valentina Mosienkoneurocientífico de la Universidad de Bristol, espera que al comprender las bases moleculares de la ansiedad los científicos puedan desarrollar mejores tratamientos. En un estudio publicado en Comunicaciones de la naturalezaMosienko y su equipo investigaron el papel de los microARN en la ansiedad inducida por el estrés en ratones. Centrándose en la amígdala, una región del cerebro implicada en la regulación de la ansiedad, Mosienko y su equipo descubrieron que el estrés aumentaba significativamente la expresión de miR-483-5p. El microARN reguló negativamente genes relacionados con el estrés, en particular Pgap2, en cultivos de células neuronales. La inyección de miR-483-5p en las amígdalas de ratones redujo la ansiedad y bloqueó su acción en Pgap2 revirtió este efecto. Estos hallazgos sugieren que miR-483-5p ayuda a mitigar el estrés y la ansiedad, lo que podría allanar el camino para nuevos tratamientos contra la ansiedad dirigidos a vías similares en humanos.
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Una familia de microARN resuelve el misterio de las células T de memoria
La familia de miARN let-7 afecta el desarrollo de las células T de memoria en el contexto del cáncer.
Cuando el sistema inmunológico detecta una amenaza, las células T CD8+ se vuelven citotóxicas y proliferan rápidamente para destruir las células infectadas o cancerosas. Una vez eliminado el peligro, la mayoría de estas células mueren, dejando atrás células T de memoria que garantizan respuestas más rápidas a amenazas futuras. Sin embargo, la formación de células T de memoria sigue siendo un misterio. En un artículo publicado en Comunicaciones de la naturalezainvestigadores de la Universidad de Massachusetts Amherst descubrieron que la familia de microARN let-7 es crucial para la formación de células T de memoria. En su estudio, encontraron que la sobreexpresión de let-7 en células T CD8+ en ratones con tumores de melanoma ralentizaba el crecimiento tumoral y promovía la formación de células T de memoria, mientras que su ausencia impedía el control del tumor. Los investigadores atribuyeron este efecto al papel de let-7 en la inhibición de la producción de especies reactivas de oxígeno, necesaria para el desarrollo del fenotipo de la memoria. Su investigación sugiere que el microARN let-7 podría ser una inmunoterapia prometedora para mejorar la capacidad del sistema inmunológico para combatir el cáncer al promover la formación de células T de memoria.
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Los biomarcadores de microARN ofrecen esperanza para un diagnóstico y tratamiento rápidos
Cuando un recién nacido muestra signos de dificultad respiratoria, letargo o convulsiones después de un parto difícil, los médicos deben actuar con rapidez. Si el recién nacido tiene encefalopatía neonatal (EN), un síndrome grave caracterizado por disfunción neurológica, debe iniciar el tratamiento de inmediato. Sin embargo, existen pocos biomarcadores fiables para evaluar la gravedad de la lesión cerebral y predecir las respuestas al tratamiento. Un estudio reciente reveló que los microARN específicos en muestras de sangre podrían servir como biomarcadores no invasivos prometedores para el diagnóstico y la predicción de EN. Un equipo de investigadores encontró niveles elevados de miR-34c-5p, miR-491-5p y miR-346 en bebés con NE y una regulación positiva de miR-15b-5p y miR-16-5p en pacientes con lesiones más leves. La identificación de biomarcadores de miARN podría allanar el camino para diagnósticos mejores y más rápidos y terapias más específicas, ofreciendo esperanzas de mejores resultados a largo plazo en los recién nacidos que desarrollan EN.
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Las terapias basadas en microARN aún están en su infancia
El descubrimiento de los microARN no sólo reveló una nueva forma de regulación genética, sino que también abrió la puerta a nuevos enfoques para regular la actividad genética. Los microARN tienen un potencial significativo como dianas y agentes terapéuticos debido a su capacidad para regular la expresión genética e influir en diversos procesos biológicos. Sin embargo, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) no ha aprobado ningún medicamento basado en microARN y pocos han llegado a ensayos clínicos. Varios desafíos han obstaculizado su avance a la clínica.2 Un solo microARN puede regular cientos de genes, lo que dificulta lograr una especificidad objetivo precisa y predecir todos los posibles efectos fuera del objetivo. Varios candidatos prometedores causaron toxicidad relacionada con el sistema inmunológico y, en algunos casos, la muerte. Además, los científicos han luchado por desarrollar sistemas de administración seguros y eficaces para medicamentos de miARN. A pesar de estos reveses, los científicos tienen la esperanza de que los avances en curso en la administración y el desarrollo de fármacos transformen estas minimoléculas en medicamentos eficaces.