La dinámica de las estructuras de las proteínas es crucial para comprender sus funciones y desarrollar tratamientos farmacológicos dirigidos, en particular para los sitios de unión crípticos. Sin embargo, los métodos existentes para generar conjuntos conformacionales están plagados de ineficiencias o falta de generalización para trabajar más allá de los sistemas en los que fueron entrenados. Las simulaciones de dinámica molecular (MD), el estándar actual para explorar los movimientos de proteínas, son computacionalmente costosas y están limitadas por requisitos de pasos de tiempo cortos, lo que dificulta capturar el alcance más amplio de los cambios conformacionales de las proteínas que ocurren en escalas de tiempo más largas.
Investigadores de Prescient Design y Genentech han presentado JAMUN (conjuntos moleculares acelerados de caminata y salto con ruido universal), un novedoso modelo de aprendizaje automático diseñado para superar estos desafíos al permitir un muestreo eficiente de conjuntos conformacionales de proteínas. JAMUN extiende el muestreo Walk-Jump (WJS) a nubes de puntos 3D, que representan coordenadas atómicas de proteínas. Al utilizar una red de eliminación de ruido equivalente a SE (3), JAMUN puede muestrear la distribución de Boltzmann de proteínas arbitrarias a una velocidad significativamente mayor que los métodos MD tradicionales o los enfoques actuales basados en ML. JAMUN también demostró una capacidad significativa para transferirse a nuevos sistemas, lo que significa que puede generar conjuntos conformacionales confiables incluso para estructuras de proteínas que no formaban parte de su conjunto de datos de entrenamiento.
La metodología propuesta se basa en el concepto de muestreo Walk-Jump, donde se agrega ruido a los datos limpios, seguido de entrenar una red neuronal para eliminarlos, permitiendo así un proceso de muestreo sin problemas. JAMUN utiliza la dinámica de Langevin para la fase de “caminata”, que ya es un enfoque estándar en las simulaciones MD de dinámica molecular. El paso de “salto” luego proyecta de nuevo a la distribución de datos original, desacoplando el proceso para que no vuelva a comenzar cada vez, como se hace normalmente con los modelos de difusión. Al desacoplar los pasos de caminar y saltar, JAMUN suaviza la distribución de datos lo suficiente como para resolver las dificultades de muestreo y al mismo tiempo conserva los antecedentes físicos inherentes a los datos MD.
JAMUN recibió capacitación en un conjunto de datos de simulaciones de dinámica molecular de dos péptidos de aminoácidos y se generalizó con éxito a péptidos invisibles. Los resultados muestran que JAMUN puede muestrear conjuntos conformacionales de péptidos pequeños significativamente más rápido que las simulaciones MD estándar. Por ejemplo, JAMUN generó estados conformacionales de péptidos protegidos desafiantes una hora después del cálculo, mientras que los enfoques MD tradicionales requirieron mucho más tiempo para cubrir distribuciones similares. JAMUN también se comparó con el modelo de Generadores Transferibles Boltzmann (TBG), mostrando una notable aceleración y precisión comparable, aunque se limitó a la emulación de Boltzmann en lugar del muestreo exacto.
JAMUN proporciona un nuevo y poderoso enfoque para generar conjuntos conformacionales de proteínas, equilibrando la eficiencia con la precisión física. Su capacidad para generar conjuntos mucho más rápido que la MD y al mismo tiempo mantener un muestreo confiable lo convierte en una herramienta prometedora para aplicaciones en la predicción de la estructura de proteínas y el descubrimiento de fármacos. El trabajo futuro se centrará en ampliar JAMUN a proteínas más grandes y refinar la red de eliminación de ruido para un muestreo aún más rápido. Al aprovechar el muestreo Walk-Jump, JAMUN ofrece un paso significativo hacia una solución transferible y generalizable para la generación de conjuntos conformacionales de proteínas, crucial tanto para la comprensión biológica como para la innovación farmacéutica.
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