ta incidencia de cáncer de mama en mujeres ha aumentado significativamente en las últimas décadas, pero los avances en las terapias dirigidas han llevado a una disminución de las tasas de mortalidad. Aunque los tratamientos sistémicos como la quimioterapia son eficaces para eliminar las células cancerosas en todo el cuerpo, no pueden penetrar en el cerebro, dejándolo vulnerable a la metástasis. El cincuenta por ciento de los pacientes con cáncer de mama que reciben farmacoterapia desarrollan metástasis en órganos distantes. De estos, al menos entre el 10 y el 16 por ciento tienen metástasis cerebrales.1 Para sobrevivir en este nuevo entorno, las células cancerosas necesitan ser creativas.
“No es tan fácil que las células crezcan en el cerebro”, dijo Marisa Rosnerbiólogo especializado en cáncer de la Universidad de Chicago. “Necesitan algo de ayuda”.
Estudios recientes han demostrado que las células cancerosas secretan vesículas extracelulares (VE) que ayudan a las metástasis.2 Estos pequeños transportadores de carga transportan una gran cantidad de moléculas, la clave de las cuales son los microARN. Sin embargo, no estaba claro cómo estos contenidos contribuyeron a la metástasis.
“Si las células cancerosas hacen todo este trabajo para producir microARN y secretarlos, no están tirando basura al azar”, dijo Shizhen Emily Wangbiólogo especializado en cáncer de la Universidad de California en San Diego. “Deben hacer esto con un propósito”.
Ahora, en un estudio publicado en Comunicaciones de la naturalezaWang y sus colegas mostró cómo los vehículos eléctricos que se originan a partir de células de cáncer de mama entregan microARN a las células cerebrales para facilitar las metástasis.3 El estudio describió un mecanismo que otros cánceres migratorios también pueden utilizar para acceder al cerebro y presentó un biomarcador potencial para los cánceres de mama que exhiben propensión a las metástasis cerebrales.
“Es un nuevo mecanismo mediante el cual las células cerebrales se reprograman para el cáncer”, dijo Rosner, que no participó en el estudio.
Hace más de una década, comenzaron a surgir informes sobre la presencia de microARN en la sangre. Estaba bien establecido que los niveles de microARN a menudo se alteran en los cánceres, lo que llevó a un esfuerzo colectivo para comprender si los microARN séricos son biomarcadores confiables para el cáncer. Estudios anteriores también demostraron que los microARN de células cancerosas pueden Modular el comportamiento de las células. en tejidos extraños para hacer el ambiente más hospitalario para su crecimiento.4 Wang, que estudia las vías de señalización celular en el cáncer de mama, quería profundizar y explorar si los microARN secretados por las células del cáncer de mama impulsaban las metástasis.
Para probar esto, Wang y su equipo recolectaron vehículos eléctricos de células cancerosas de mama o no cancerosas y los introdujeron por vía intravenosa, junto con células cancerosas de mama, en ratones. Descubrieron que sólo los vehículos eléctricos secretados por las células cancerosas desencadenaban metástasis de las células cancerosas en órganos distantes. Querían saber si había algo en los microARN de los vehículos eléctricos de las células cancerosas que estuviera desencadenando metástasis. Así, los investigadores perfilaron los microARN en el suero de pacientes con cáncer de mama metastásico, la mitad de los cuales tenían metástasis cerebrales. Cuatro microARN mostraron una mayor expresión en pacientes con metástasis cerebrales en comparación con pacientes cuyos cánceres se diseminaron a otros órganos. Sin embargo, el equipo no sabía si alguno de estos microARN se originaba a partir de vehículos eléctricos. Para responder a esta pregunta, extrajeron vehículos eléctricos de un línea celular de cáncer de mama que exhibe una tendencia a migrar al cerebro y analizó su contenido de microARN.5 Encontraron un aumento significativo en uno de los cuatro microARN: miR-199b. Cuando Wang buscó en bases de datos de objetivos de microARN, encontró cientos de genes potenciales que modula miR-199b.
“Probablemente sólo reconocí una docena”, relató Wang. No sabía cómo dar sentido a sus hallazgos.
Las células de cáncer de mama liberan vesículas extracelulares que transportan microARN (rojo) que superan el canal metabólico entre las neuronas (verde) y la glía para alimentarse. Esto aumenta las metástasis cerebrales.
Xianhui Ruan, Universidad de California en San Diego
Al centrarse en genes que son cruciales para el funcionamiento de las células cerebrales, los autores redujeron la larga lista de genes candidatos. Cuando aplicaron este criterio a un algoritmo que escaneaba las posibles secuencias objetivo de miR-199b, los autores encontraron tres genes, todos los cuales están involucrados en la regulación de la diafonía metabólica entre las células cerebrales: miembro 2 de la familia de portadores de solutos 1 (SLC1A2), familia de portadores de soluto 38 miembro 2 (SLC38A2), y familia de portadores de solutos 16 miembros 7 (SLC16A7).
“No es un solo gen. Es realmente un circuito que es muy importante para la función cerebral. Ese fue el momento más emocionante para nosotros durante todo el estudio”, dijo Wang.
Estos tres genes codifican proteínas de membrana que transportan diferentes metabolitos entre las células cerebrales, proporcionándoles energía. En el cerebro, una forma en que las neuronas se comunican entre sí es mediante la secreción de glutamato. Los astrocitos, un tipo de célula glial, absorben el exceso de glutamato, lo convierten en glutamina (el precursor del glutamato) y lo devuelven a las neuronas para reponer sus reservas. Este proceso también protege a las neuronas de los efectos tóxicos de la exposición prolongada al glutamato. Las tres proteínas portadoras de solutos dirigidas a miR-199b trabajan en conjunto para orquestar este programa de reciclaje de glutamato. En el cáncer de mama metastásico, miR-199b modifica esta carretera metabólica para alimentar el cáncer.
Una vez que tuvieron esta red enfocada, Wang y su equipo se centraron en cómo miR-199b ajusta los niveles de los metabolitos y sus transportadores. Trataron astrocitos y neuronas cultivadas con vehículos eléctricos que tenían niveles altos de miR-199b o un microARN que no estaba presente en niveles altos en pacientes con metástasis cerebrales. Sólo los vehículos eléctricos miR-199b regularon negativamente los niveles de los tres genes. Las células bañadas en vehículos eléctricos miR-199b también consumieron menos glutamato, glutamina y lactato. Cuando el equipo introdujo una molécula anti-miR-199b o sobreexpresó los genes portadores de solutos, el consumo de metabolitos de las células cultivadas volvió a aumentar. A continuación, los autores prepararon cortes de cerebro recolectados de ratones con vehículos eléctricos miR-199b y les trasplantaron células de cáncer de mama. Observaron que las células cancerosas crecían más rápidamente en presencia de miR-199b en comparación con los vehículos eléctricos que transportaban otros microARN.
Cuando Wang y su equipo inyectaron a ratones vehículos eléctricos miR-199b procedentes de células de cáncer de mama y analizaron sus cerebros, encontraron niveles más altos de glutamina y lactato en comparación con los controles. Para comprobar si la mayor disponibilidad de nutrientes mejoraba las metástasis de las células cancerosas, inyectaron a ratones vehículos eléctricos miR-199b y trasplantaron células de cáncer de mama en tejidos mamarios. Después de cinco semanas, los autores observaron altos niveles de metástasis cerebrales en estos ratones, mientras que el tumor primario de mama no creció significativamente.
Anteriormente, los científicos han demostrado que los microARN en vehículos eléctricos de células cancerosas metastásicas del cerebro pueden promover la ruptura de la barrera hematoencefálica y suprimir el metabolismo de la glucosa por las células normales a favor del consumo de glucosa por las células cancerosas.6,7 Este estudio añade otro paso clave en la metástasis cerebral, mostrando cómo los microARN pueden manipular las células para que tengan más nutrientes disponibles para su crecimiento.
“Estamos aprendiendo que el metabolismo es probablemente muy importante para la metástasis en general”, dijo Rosner. En cuanto a qué tan común es este modo de colonizar tejido nuevo, añadió: “Supongo que no se limita al cáncer de mama”.