Enfermedad cardiovascular (ECV) es la principal causa de muerte a nivel mundial, y combatir esta gama de trastornos complejos presenta numerosos desafíos. Los científicos buscan enfoques innovadores para abordar esta crisis de salud, algunos de los cuales son terapias preparadas para tratar las enfermedades cardiovasculares de nuevas maneras.
Las terapias de interferencia de ARN (ARNi) silencian genes, interrumpiendo la producción de proteínas que contribuyen a la enfermedad. Los científicos de Alnylam Pharmaceuticals han desarrollado y están probando múltiples fármacos de ARNi para diferentes formas de ECV. En este foco de innovación, Kevin Fitzgeralddirector científico de Alnylam Pharmaceuticals, analiza el enfoque de ARNi para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, los resultados de ensayos clínicos recientes y los esfuerzos presentes y futuros de la compañía en este espacio terapéutico emergente.
Kevin Fitzgerald, doctorado
Director científico
Farmacia Alnylam
¿Por qué se necesitan nuevos enfoques para combatir las ECV?
A pesar de los tratamientos disponibles, las enfermedades cardiovasculares siguen siendo la principal causa de muerte en el mundo y son una gran preocupación para muchas familias, incluida la mía. Se necesitan nuevos enfoques para abordar los factores de riesgo de ataque cardíaco, accidente cerebrovascular y otros eventos cardiovasculares importantes. La tecnología RNAi, debido a su forma de funcionar, tiene el potencial de alterar el tratamiento de los factores de riesgo de ECV y ayudar a millones de pacientes.
¿En qué enfermedades en particular se centra Alnylam?
Nos centramos en áreas de gran necesidad médica no cubierta, incluida la ECV, donde estamos logrando avances interesantes. Tomemos como ejemplo el colesterol LDL alto. Un terapéutico de ARNi descubierto con Alnylam y que tiene licencia de Novartis ya está aprobado para tratar el colesterol alto en ciertos pacientes.
Estamos desarrollando una terapia de ARNi en investigación en colaboración con Roche para la hipertensión o presión arterial alta. A pesar de los medicamentos diarios que existen para tratarla, la presión arterial alta sigue sin controlarse en muchos pacientes. Nuestro objetivo es reducir la presión arterial y luego mantenerla estable tanto de día como de noche con una inyección que se administra cada tres o seis meses.
Además, estamos explorando terapias de ARNi para la diabetes tipo 2 y la obesidad, que también son importantes factores de riesgo de ECV. Por ejemplo, tenemos un sensibilizador de insulina en pruebas preclínicas para diabetes tipo 2.
Debo mencionar que recientemente informamos resultados positivos para un ensayo clínico fase 3 de un terapéutico de ARNi en investigación en desarrollo para la miocardiopatía de la amiloidosis por transtiretina (ATTR-CM).1 Esto aumenta nuestra confianza en que las terapias con ARNi tienen un enorme potencial en el espacio cardiometabólico.
¿Cómo funcionan las terapias de ARNi y cómo se administran a los pacientes?
Cinco de las seis terapias de ARNi aprobadas se administran por vía subcutánea. Se inyectan justo debajo de la piel y viajan al hígado, donde ingresan a las células del hígado y participan en el proceso natural de interferencia del ARN para interrumpir la producción de proteínas específicas antes de que se produzcan. Quiero enfatizar que funcionan antes que los medicamentos estándar, que generalmente se dirigen a las proteínas. La terapia con ARNi ataca y destruye el ARNm el paso anterior a la producción de una proteína.
Además, aprovechamos la maquinaria endógena que está presente en cada célula del cuerpo. En teoría, podríamos diseñar un pequeño ARN de interferencia (ARNip), el ingrediente activo de un tratamiento terapéutico de ARNi, para atacar y degradar cualquier ARNm. En otras palabras, podríamos silenciar prácticamente cualquier gen del genoma. Estamos trabajando en nuevos sistemas de administración de terapias de ARNi para ir más allá de las células hepáticas a tejidos como el adiposo y el músculo (todos ellos relevantes para las enfermedades cardiovasculares) y liberar todo el potencial de esta tecnología.
¿Cómo puede la tecnología RNAi beneficiar específicamente a los pacientes con diferentes tipos de ECV? ¿Cómo se comparan estas terapias con los medicamentos más convencionales?
Las terapias con ARNi pueden ser efectivas durante períodos de tiempo más largos en comparación con los medicamentos convencionales, y podrían atacar objetivos de enfermedades que no se pueden tratar.
Los pacientes suelen recibir múltiples terapias para tratar de controlar su ECV, y los medicamentos estándar destinados a abordar los factores de riesgo de ECV tienen algunos inconvenientes. Por lo general, funcionan después de que se han producido las proteínas problemáticas que causan o contribuyen a la enfermedad y requieren una dosificación regular, a menudo diaria. Las personas no siempre son muy buenas a la hora de tomar sus medicamentos, especialmente para algo como el colesterol alto, una condición que no se siente todos los días. La ECV suele ser silenciosa hasta que se sufre un ataque cardíaco o un derrame cerebral.
Como mencioné, la terapia con ARNi funciona a nivel de ARNm, actuando antes de que se produzcan proteínas. Y las terapias de ARNi pueden reducir los niveles de proteínas no deseadas durante períodos prolongados, lo que significa que pueden administrarse con poca frecuencia (cada tres o seis meses, por ejemplo). Además, el tratamiento con terapias de ARNi mantiene constantemente niveles bajos de proteínas no deseadas, lo cual es especialmente importante para el control de la presión arterial. Los efectos de las pastillas diarias tradicionales para la hipertensión disminuyen y fluyen en el transcurso de un día de 24 horas. El ARNi también tiene la capacidad de atacar objetivos de enfermedades que no se pueden tratar mediante terapias de moléculas pequeñas o anticuerpos.
¿Qué esperaba aprender del ensayo terapéutico de ARNi para pacientes con ATTR-CM y cuáles fueron algunos de los resultados más interesantes?
La ATTR es una enfermedad progresiva, debilitante y mortal causada por proteínas transtiretina (TTR) mal plegadas, que se acumulan como depósitos de amiloide en varias partes del cuerpo, incluidos los nervios y el corazón. Los pacientes pueden presentar polineuropatía (NP), miocardiopatía (CM) o ambas manifestaciones de la enfermedad. Vutrisiran es un terapéutico de ARNi que elimina rápidamente la TTR mutante y de tipo salvaje, abordando la causa subyacente de la enfermedad. Está aprobado para el tratamiento de la polineuropatía de la amiloidosis hereditaria mediada por transtiretina (hATTR-PN) en adultos.
HELIOS-B fue un estudio de fase 3 diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de vutrisiran en la reducción de la mortalidad por todas las causas y los eventos cardiovasculares recurrentes en pacientes con ATTR-CM. Incluyó pacientes que recibían tratamientos estándar de atención disponibles, así como pacientes en monoterapia que solo recibieron vutrisiran. El estudio cumplió con sus 10 criterios de valoración primarios y secundarios, tanto en la población general como en la de monoterapia, con significación estadística. Sorprendentemente, el tratamiento con vutrisiran redujo sustancialmente el riesgo de muerte y eventos cardiovasculares en comparación con el placebo.
¿Cuáles son los próximos pasos de Alnylam en términos de terapias de ARNi para las enfermedades cardiovasculares?
Obviamente estamos entusiasmados con vutrisiran como tratamiento potencial para ATTR-CM y hemos solicitado la aprobación de comercialización en los Estados Unidos y la Unión Europea. También estamos avanzando en una cartera en expansión de terapias de ARNi en investigación para enfermedades cardiometabólicas, incluido nuestro tratamiento potencial para la hipertensión. Y estamos trabajando para desbloquear tejidos como el adiposo y el músculo con una nueva tecnología de administración.
Paralelamente, estamos pensando en combinaciones de terapias de ARNi. A largo plazo, podríamos abordar múltiples factores de riesgo de ECV con una sola dosis de terapia de ARNi (o una única terapia de ARNi diseñada para alcanzar múltiples objetivos) que se administra un par de veces al año. Piense en ello como un calendario de administración tipo vacuna para la prevención de eventos cardiovasculares importantes.
¿Qué avances en el campo de la terapéutica de ARNi le entusiasman más?
Un área que me entusiasma especialmente y que aún no he mencionado es nuestro trabajo en el sistema nervioso central (SNC). Hemos encontrado una manera de administrar terapias de ARNi a las células cerebrales humanas y estamos aplicando nuestro nuevo sistema de administración a múltiples objetivos y enfermedades. Por ejemplo, tenemos una terapia de ARNi en investigación que se dirige a la proteína precursora de amiloide (APP) en desarrollo para la enfermedad de Alzheimer de aparición temprana y la angiopatía amiloide cerebral. Otro objetivo notable es la alfa-sinucleína, una proteína asociada con la enfermedad de Parkinson, que tiene un significado personal para mí porque la enfermedad ha afectado a mi familia. Las terapias con ARNi están preparadas para alterar múltiples áreas terapéuticas. Representan esperanza para muchos pacientes y sus familias.