W.Cuando un paciente lucha persistentemente contra un cáncer agresivo, las células T pierden gradualmente su capacidad de matar. Identificar cuándo se agotan las células T y cuándo emplear tratamientos adicionales sigue siendo un desafío importante para los médicos. Pero como los pacientes sometidos a tratamientos a largo plazo o aquellos con cáncer avanzado a menudo sufren de debilidad, resulta cada vez más difícil obtener muestras. Por tanto, los investigadores carecen de datos longitudinales sobre la dinámica de las células T después de administrar inmunoterapias.

Recientemente, un equipo de investigadores de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania (Penn Medicine) informó sobre una solución en forma de una nueva herramienta de monitoreo de inmunoterapia llamada Ciclón. Al probar esta herramienta en regímenes terapéuticos de puntos de control inmunológico, el equipo descubrió que una combinación de inhibidores de puntos de control desencadena grandes oleadas de respuesta inmune en pacientes con melanoma en estadio IV. Estos hallazgos, publicados en Célula cancerosaproporcionan nuevos conocimientos sobre la eficacia de los fármacos y pueden conducir a mejores estrategias de seguimiento del tratamiento en la medicina del cáncer.¹

«Queríamos crear una herramienta de seguimiento que ayudara a los médicos a comprender lo que sucede en el paciente en un nivel preciso, en lugar de observar tomografías computarizadas en serie para ver si el tumor creció o se redujo», dijo Kevin Wangestudiante de medicina de Penn Medicine y coautor del estudio. «Los médicos podrían utilizar estos algoritmos para personalizar la terapia y adaptarla a cada paciente».

Aunque el cáncer de cada paciente es único, una característica común es que su Las células T se agotan y sazonado con proteínas checkpoint.² Estas proteínas desactivan el sistema inmunológico y evitan que mate las células cancerosas. Los fármacos anticitotóxicos para los linfocitos T 4 (anti-CTLA-4) y anti-muerte programada-1 (anti-PD-1) actúan bloqueando las proteínas de los puntos de control de la superficie de las células T. Bloquear estos medicamentos en sus respectivos puntos de control es como quitar un pie del freno, lo que ayuda a las células inmunitarias a destruir mejor las células cancerosas.

Los anti-PD-1 y anti-CTLA-4 son fármacos habituales en el tratamiento de cánceres como el melanoma. Sin embargo, el tiempo es fundamental a la hora de decidir si utilizar uno o ambos. El equipo de investigación recolectó muestras de sangre y tejido de 36 pacientes con melanoma cada tres semanas antes y después de que se administraran los bloqueos en los puntos de control. El equipo construyó mapas de referencia de los niveles de expresión a partir de la secuenciación del ARN unicelular y del receptor de células T para confirmar los estados de las células T y rastrear la dinámica de las células T desde la semana cero hasta la semana nueve del programa de tratamiento. Estas células diferenciadas confirmadas y los patrones de migración luego se analizaron en Cyclone para observar las respuestas de las células T a lo largo del tiempo, dijo Wang.

Los pacientes se dividieron en subconjuntos y se trataron con bloqueos individuales o bloqueos combinados de puntos de control. A partir de estos datos, los investigadores descubrieron que los pacientes del grupo con bloqueo de PD-1, que fueron tratados con un bloqueo de CTLA-4 en una terapia previa contra el cáncer fuera del estudio, tenían una respuesta inmune atenuada en comparación con los pacientes del mismo grupo sin tratamiento previo. terapia. De hecho, Cyclone identificó estados de células T más diversos en el grupo anti-PD-1 sin tratamiento previo.

El equipo de investigación sospechó estos resultados basándose en las características de los inhibidores de puntos de control informadas y en la investigación del equipo. hallazgos previos sobre el bloqueo de PD-1 en 2017.³ Anti-PD-1 recluta células T en el sitio del tumor hasta que no quedan más disponibles. Con los fármacos anti-CTLA-4, las células T progenitoras se reponen en los tejidos y ganglios linfáticos, y esas células pueden diferenciarse en células T listas para luchar. La acumulación de nuevas células T progenitoras y de células T reabastecidas se denomina reemplazo clonal y ha sido importante para cambiar el rumbo de muchos otros cánceres.⁴

Para los pacientes que recibieron la administración de bloqueo combinado, Cyclone midió ondas grandes y diversas de respuesta de células T después de seis y nueve semanas de tratamiento combinado. Los bloqueos de puntos de control duales también demostraron que el bloqueo del punto de control CTLA-4 mantenía un conjunto de células T progenitoras que contribuían constantemente a la lucha contra el cáncer.

«Cada vez que se puede obtener una sinergia matemática real entre fármacos que sea biológicamente explicable, es un hallazgo maravilloso», afirmó Panna Sharmapresidente y director ejecutivo de Linterna Farmacéuticaque no participó en este estudio. «Eso significa que se pueden administrar menos medicamentos, tener medicamentos más eficaces y que todos puedan salir ganando».

Sharma y su equipo prueban inmunoterapias, como inhibidores de puntos de control, con otras clases de medicamentos como Moléculas que dañan el ADN para combatir el cáncer de forma segura y eficaz.⁵ Sharma espera que herramientas y tratamientos combinados únicos como Cyclone ganen más atractivo entre los médicos, que tienen un conocimiento profundo del recorrido de tratamiento de cada paciente.

Wang y Sharma comparten una lista similar de cánceres que creen que Cyclone podría analizar a continuación: cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma de células de Merkel, cáncer de células escamosas de cabeza y cuello y cáncer de riñón. «Queríamos desarrollar una herramienta de monitoreo inmunológico que pudiera ser ampliamente aplicable en muchos otros contextos», dijo Wang. «Por lo tanto, definitivamente podemos aplicar los análisis de Cyclone a diferentes tipos de cáncer».

Los objetivos futuros del equipo de investigación son poner a prueba Cyclone en estudios neoadyuvantes, investigar estados epigenéticos y evaluar nuevos fármacos combinados, como objetivos para PD-1 y el gen 3 de activación de linfocitos. «Hay mucho espacio para ampliar Cyclone para observar con precisión la respuesta inmune desde muchos ángulos», dijo Wang.