doandida albicans es una levadura común que se encuentra en el microbioma humano. Sin embargo, en personas inmunocomprometidas, los hongos puede causar infecciones por hongos graves y, a veces, mortales.
Las infecciones por hongos son difíciles de tratar porque, como eucariotas, varios objetivos farmacológicos potenciales son similares a los componentes de las células humanas. Además, muchos hongos también forman biopelículas. La gruesa matriz que envuelve estas densas colonias de hongos restringe el acceso de las células inmunitarias del huésped. Además, las biopelículas producen moléculas de señalización que promueven la comunicación a través de la biopelícula y más allá.
Una de esas moléculas producida por C. albicans es el farnesol, que un equipo de investigadores en Oliver KurzaiEl laboratorio de la Universidad de Würzburg mostró anteriormente alteración de la diferenciación de monocitos de las células dendríticas (DC), reduciendo su actividad inflamatoria.1 Sin embargo, no estaba claro cómo exactamente este mensajero microbiano logró esta amortiguación. Ahora, en un estudio publicado en mbioel grupo demostró que el farnesol alteraba la vía del metabolismo de los lípidos dentro de las CD, lo que provocaba disfunción mitocondrial y deterioro de la actividad de las CD.2
“Gran parte de la atención en el campo se ha centrado en gran medida en lo que hay en la superficie del cándida y lo que hay en la superficie de la célula dendrítica”, dijo Jatin Vyasun inmunólogo fúngico de la Facultad de Medicina de Harvard que no participó en el estudio. Vyas añadió que los lípidos a menudo se pasan por alto en muchas respuestas, lo que aumenta la novedad del trabajo.
Mientras buscaba pistas en la literatura para explicar los efectos de alteración inmune del farnesol, el equipo de Kurzai encontró otra molécula de señalización que interfería de manera similar con la actividad inflamatoria de las CD: el lípido. esfingosina 1-fosfato (S1P).3 Este esfingolípido endógeno disminuyó la expresión de moléculas receptoras de DC y citocinas inflamatorias. Los investigadores tenían curiosidad por saber si el farnesol también actuaba sobre esta vía de los esfingolípidos.
Cuando el equipo aplicó farnesol a monocitos que se estaban diferenciando en CD, descubrieron que la molécula disminuía la producción de ceramida, un metabolito de esfingolípido en la vía S1P. Farnesol también inhibió la actividad de la dihidroceramida desaturasa (Des), la enzima que convierte los intermediarios lipídicos en ceramida.
“Farnesol tuvo efectos realmente fuertes en la vía de los esfingolípidos, que luego afectó el metabolismo posterior o de otro tipo”, dijo María Batlinercoautor del estudio que era estudiante de posgrado en el laboratorio de Kurzai.
El equipo quería explorar los mecanismos por los cuales farnesol reducía la actividad de Des. Sabían que la molécula promueve especies reactivas de oxígeno celular (ROS), que también se ha demostrado que reducen la función Des, por lo que el equipo investigó si estas dos estaban relacionadas en su modelo actual. Descubrieron que el farnesol inducía ROS mitocondriales, pero la disminución de estas especies con un antioxidante rescató la actividad Des. Estos hallazgos vincularon las alteraciones en el metabolismo de los lípidos con la disfunción mitocondrial a través de esta molécula de señalización fúngica.
Kurzai y su equipo demostraron previamente que el tratamiento con farnesol provocaba una disminución de la actividad inflamatoria de las DC y una reducción posterior de las respuestas al interferón gamma de las células T. En el presente estudio, al imitar los efectos del farnesol sobre Des con inhibidores químicos, demostraron que la molécula fúngica logra esta amortiguación inmune a través de la inhibición de Des.
“Para mí, esto es realmente emocionante”, dijo Vyas. “Estos productos secretados que salen de estos organismos (fúngicos, bacterianos) y están haciendo cosas en nuestras células mucho antes de que realmente entren en [physical] contacto.” Sin embargo, como médico que trata infecciones por hongos, le interesa ver cómo afecta el farnesol C. albicans infecciones. De hecho, el equipo de Kurzai está interesado en ampliar sus observaciones a modelos de ratón introduciendo C. albicans mutantes que no producen farnesol para investigar cómo cambian la infección.
Además, el crecimiento excesivo de C. albicans Recientemente se ha asociado con peores resultados en COVID-19 y asociado al alcohol enfermedad hepática.4,5 “Porque [C. albicans] “Parece tener efectos sistémicos, es realmente interesante saber cuál de las moléculas que produce podría estar mediando estos efectos”, dijo Natalie Nieuwenhuizeninmunólogo de la Universidad de Würzburg y coautor del estudio. “Sería interesante saber cómo esto afecta a otras enfermedades, ya sea para bien o para mal”.