nortetemprano un cuarto de las mujeres en edad reproductiva sufren de vaginosis bacteriana (VB), una infección causada por un desequilibrio en el sistema natural microbios en el tracto reproductivo, lo que puede aumentar el riesgo de enfermedades de transmisión sexual, parto prematuro y abortos espontáneos.1,2 A pesar de ser tan común, los investigadores no comprenden completamente los mecanismos de la enfermedad, en parte porque los modelos animales tradicionales luchan por reflejar el complejo entorno de los humanos.
En 2022, biólogo y bioingeniero Donald IngberEl equipo del Instituto Wyss de la Universidad de Harvard diseñó un órgano en un chip que modeló el microbioma vaginal humanoofreciendo a los investigadores un sistema más confiable para estudiar BV.3 Sin embargo, las complicaciones de la VB se extienden más allá de la vagina, lo que llevó al equipo de Ingber a construir un sistema de cuello uterino en un chip. Su nuevo modelo, que describieron en un artículo en Comunicaciones de la naturalezaproporciona un sistema que captura las complejas interacciones entre las células epiteliales cervicales, el moco que producen y el microbioma.4
Para crear un cuello uterino en un chip, los investigadores agregaron células que recubren el canal cervical a un canal de un dispositivo de microfluidos. En un canal adyacente, introdujeron fibroblastos cervicales que forman tejido conectivo. Una membrana porosa entre los canales aseguró la comunicación entre los dos tipos de células, similar a las condiciones del cuerpo. Los investigadores emularon las señales mecánicas del flujo de moco en el cuello uterino al perfundir los canales con medio de cultivo. Esto llevó a la producción de moco, similar a lo que ocurre en el cuello uterino humano.
El cuello uterino en un chip también se parecía al órgano humano en otros aspectos. Variaciones hormonales durante el ciclo menstrual influyen en las propiedades y funciones del moco cervical.5 Cuando los investigadores imitaron diferentes fases del ciclo menstrual tratando los dispositivos de microfluidos con niveles variados de las hormonas estrógeno y progesterona, observaron que las variaciones hormonales influían en la cantidad de moco y sus propiedades. Los niveles altos de estrógeno, que imitan la fase folicular, dieron como resultado una capa de moco más espesa. Por el contrario, los niveles elevados de progesterona, que se producen durante la fase lútea, dieron como resultado una disminución relativa en la producción de moco. Con la ayuda de la espectrometría de masas, los investigadores descubrieron que la composición química del moco producido por dispositivos de microfluidos expuestos a hormonas correspondía a observaciones previamente publicadas de muestras clínicas.
“[The mucus] Se parecía mucho a lo que era en humanos, lo cual es realmente emocionante”, dijo Ingber. “Esto valida aún más que los órganos en chips proporcionan una forma de imitar la fisiología a nivel de órganos de una manera que otros sistemas no lo hacen”.
El modelo de cuello uterino en un chip ofrece una plataforma para estudiar la vaginosis bacteriana (VB). Los investigadores observaron una capa más gruesa de moco (verde) en un sistema sano (arriba) en comparación con uno expuesto a microbios que causan VB (abajo).
Instituto Wyss de la Universidad de Harvard
Una vez que confirmaron que su dispositivo de microfluidos reflejaba fielmente el tejido cervical humano, el equipo utilizó su nuevo modelo para estudiar el efecto de un microbioma alterado en la integridad y función del canal cervical. Para imitar el microbioma cervical, introdujeron Lactobacillus crispatusuna bacteria que se encuentra en un cuello uterino sano. Si bien observaron que las células de los canales permanecían intactas, la adición de Gardnerella vaginalisuna bacteria asociada con la VB, comprometió la integridad de las células y alteró la producción y la composición química del moco.
El equipo realizó inmunoensayos y espectrometría de masas para analizar las proteínas producidas por los modelos de cuello uterino. Ellos observaron que G. vaginalis la exposición provocó niveles elevados de citocinas y proteínas inflamatorias como la psoriasina, que aumentan en los cánceres de cuello uterino y de ovario.
El modelo de cuello uterino en un chip es una mejora con respecto a los métodos existentes para cultivar células cervicales, ya que permite a los investigadores controlar el flujo de moco y cocultivar células con bacterias para modelar el microbioma, dijo Ingber.
“Éste es realmente un estudio apasionante y probablemente uno de los mejores estudios in vitro. modelos que pueden recapitular la biología cervical humana”, dijo Mala Mahendroobiólogo reproductivo del Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas que no participó en el estudio. “Este [system] nos permite desentrañar [microbial] interacciones de una manera sistemática que es difícil de hacer en un animal o en un humano”, dijo. Añadió que utilizar modelos animales y plataformas in vitro sería más poderoso que estudiarlos de forma aislada.
Ingber y su equipo desarrollaron el modelo de cuello uterino en un chip utilizando células de sujetos no embarazadas, anotó Mahendroo. Su equipo ha demostrado que la biología epitelial cervical cambia drásticamente durante el embarazo, “por lo que probablemente sea necesario un sistema que pueda recapitular mejor el embarazo”, dijo.6 Ingber señaló que, en su modelo, la exposición a las hormonas relacionadas con el embarazo dio lugar a estructuras como el tapón mucoso que se forma durante el embarazo, lo que sugiere la idoneidad del sistema para estudiar el parto prematuro.
Actualmente, su equipo está trabajando para vincular los chips del cuello uterino y la vagina para estudiar cómo el flujo de moco entre los dos sistemas modula la VB. Su equipo también planea utilizar el cuello uterino en un chip para estudiar anticonceptivos no hormonales.