A A veces les ocurre un fenómeno extraño a las células sanguíneas de las mujeres a medida que envejecen: pierden una copia de sus cromosomas X. El proceso, llamado pérdida en mosaico de X (mLOX), hace que las células sanguíneas se dividan de manera anormal y puede contribuir a afecciones de salud como el cáncer. Ahora, en un estudio publicado en Naturaleza, un equipo global de científicos reveló la frecuencia de mLOX en la población y fuerzas ambientales y genéticas vinculadas al proceso.1
“Este trabajo es realmente importante porque el cromosoma X ha sido excluido en gran medida de los estudios genéticos en el pasado”, dijo Amy Robertsepidemiólogo molecular del King’s College de Londres que no participó en el estudio. “Es realmente fantástico ver un estudio a tan gran escala de esta magnitud”.
Durante el desarrollo femenino temprano, uno de los dos cromosomas X se silencia transcripcionalmente mediante la inactivación de X. Esto asegura que las mujeres produzcan una cantidad similar de productos genéticos del cromosoma X que los hombres XY. Sin embargo, mLOX es un proceso perjudicial. Aunque los científicos saben que el mLOX ocurre en gran medida en etapas posteriores de la vida, no estaba claro qué tan común es este fenómeno.
Para explorar la frecuencia de mLOX, Mitchell Machielaepidemiólogo genético del Instituto Nacional del Cáncer y su equipo analizaron datos de matrices de genotipado de aproximadamente 900.000 participantes nacidos con dos cromosomas XX, procedentes de ocho biobancos de diversas regiones, incluidos el Reino Unido, Estonia y Japón.
Cuando analizaron los desequilibrios alélicos y las variaciones en el número de copias en el cromosoma X, encontraron que el 12 por ciento de las mujeres del estudio tenían niveles detectables de mLOX. “No apreciamos lo común que era”, dijo Machiela.
Más del 35 por ciento de las personas mayores de 80 años experimentaron mLOX en comparación con alrededor del tres por ciento de las personas menores de 40 años. Los investigadores encontraron que, en todas las edades, la proporción de células sanguíneas de un individuo que exhibían mLOX era pequeña: alrededor del dos por ciento. Sin embargo, un subconjunto de individuos exhibió mLOX en el cinco por ciento de sus células, lo que los investigadores vincularon con niveles más altos de tabaquismo.
El equipo también estudió si mLOX se asociaba con un mayor riesgo de ciertas afecciones médicas. Descubrieron que el fenómeno estaba asociado con genes relacionados con la predisposición al cáncer, incluido el TP53 gen que codifica la proteína supresora de tumores p53. También vincularon tasas más altas de mLOX con un mayor riesgo de ciertos cánceres de sangre. En una preimpresión reciente, el grupo de Machiela también encontró un vínculo entre la frecuencia de mLOX y el riesgo de desarrollar la enfermedad cardíaca. fibrilación auricular.2
También querían identificar los factores genéticos y celulares asociados con mLOX que podrían estar impulsando este proceso. Cuando Machiela y su equipo examinaron más de cerca los datos, identificaron 56 variantes genéticas asociadas con mLOX, muchas de las cuales ocurrieron en genes involucrados en el cáncer, la inmunidad y la segregación cromosómica. Una variante rara en el gen FBXO10que es la abreviatura de codificar la proteína 10 de la caja F, aumentó al doble el riesgo de adquirir mLOX. La proteína codificada por este gen regula los niveles de una molécula antiapoptótica, pero los investigadores aún no saben cómo influye en el desarrollo de mLOX.
“Estos son rasgos genéticos relacionados con la edad en grandes cantidades a una escala que no habíamos podido hacer antes”, dijo Taru Tukiainengenetista de la Universidad de Helsinki y coautor del estudio.
Los hombres también experimentan pérdida del cromosoma Y, por lo que los investigadores tenían curiosidad por saber en qué se diferenciaban los dos fenómenos. Aunque los investigadores identificaron cierta superposición en las variantes genéticas, particularmente aquellas asociadas con genes importantes para la susceptibilidad al cáncer y los rasgos de las células sanguíneas, cada proceso exhibió un conjunto único de genes. Por ejemplo, las variantes en genes relacionados con el sistema inmunológico estaban más asociadas con mLOX que con la pérdida del cromosoma Y, lo que indica que la pérdida de los cromosomas X e Y probablemente se produce a través de mecanismos independientes.
Los hallazgos del investigador sugieren que las variantes genéticas podrían ayudar a predecir mLOX en mujeres y evaluar su susceptibilidad al cáncer. Pero primero, Machiela dijo que es necesario realizar estudios longitudinales. “Esto fue sólo una instantánea en el tiempo”, señaló. “Realmente no sabemos mucho sobre la trayectoria de cómo surgieron estos eventos”.
Hay mucha biología interesante que analizar con respecto al cromosoma X, dijo Roberts. Por ejemplo, le gustaría ver más estudios que examinen el vínculo entre la inactivación de X durante el desarrollo y la pérdida patológica de X que ocurre más adelante en la vida. El presente estudio también respalda investigaciones previas que sugieren que el cromosoma perdido a través de mLOX es el que se sometió a inactivación de X antes en la vida.3
“El cromosoma X es muy curioso”, dijo Tukiainen. “Tiene mucha biología interesante con el potencial de contribuir a la salud femenina”.