tAunque pequeños, los caracoles cono son cazadores formidables y producen una variedad de toxinas, muchas de las cuales son valiosas para la investigación de drogas, para inmovilizar a sus presas y disuadir a los depredadores. En 2015, los investigadores descubrieron que algunas especies, como Cono geográfico, fabricar venenos que contienen coninsulina, una toxina que imita la insulina de pescado e induce un shock hipoglucémico en las presas cercanas.1
Estos hallazgos inspiraron Ho Yan Yeunginvestigador postdoctoral en Helena Safavi-Hemamide la Universidad de Utah, para investigar si los caracoles cono producían otras toxinas que imitaban las hormonas de los peces. Si bien la coninsulina redujo rápidamente el azúcar en la sangre, Yeung planteó la hipótesis de que se necesitaba otra versión del caracol cono de una hormona reguladora de la glucosa para mantener un efecto más duradero: mantener el azúcar en la sangre bajo para evitar que los peces se escapen. Una hormona que podría cumplir esta función es la somatostatina, que actúa como freno para evitar que el azúcar en sangre suba a niveles normales.
Los miembros del grupo Safavi-Hemami se aventuraron en las cálidas aguas de Palau para recolectar caracoles marinos. cono geográfico.
Laboratorio Safavi-Hemami
Para encontrar estas imitaciones de hormonas producidas por caracoles, el equipo de Safavi secuenció el ARN del C. geografus glándula venenosa y utilizó espectroscopia de masas para identificar dos toxinas similares a la somatostatina (Consomatinas G1 y G2).2 La cristalografía de rayos X de Consomatin G1 reveló que su estructura se parecía mucho a un análogo terapéutico de la somatostatina, lo que provocó una mayor exploración. Hay cinco tipos de receptores de somatostatina (SSTR); La somatostatina humana se une a los cinco, mientras que la versión de caracol se une sólo a uno. Esta investigación, publicada en Comunicaciones de la naturalezareveló que C. geografus produjo una somatostatina armada que exhibe una unión más específica a los receptores de somatostatina que sus análogos humanos.3 Este descubrimiento podría conducir a una mejor selección de medicamentos para la diabetes.
Los niveles de glucosa en sangre están regulados principalmente por las acciones opuestas de la insulina y el glucagón: la insulina reduce los niveles de azúcar en sangre, mientras que el glucagón los aumenta. El glucagón está regulado por los efectos inhibidores de la somatostatina. La somatostatina humana se une a los cinco SSTR, mientras que el fármaco análogo octreotida solo se une a los SSTR.2. Sin embargo, los investigadores plantearon la hipótesis de que la versión de somatostatina del caracol cono, Consomatin G1, también podría apuntar selectivamente al receptor regulador de hormonas SSTR.2 debido a su similitud estructural con la octreotida. Esto podría ayudar a los investigadores a diseñar fármacos más específicos que regulen la homeostasis de la glucosa y traten los trastornos relacionados con la señalización de la somatostatina, como el exceso de hormonas del crecimiento en la acromegalia y los tumores neuroendocrinos.
En primer lugar, los investigadores evaluaron qué tan bien se unía la consomatina G1 a los cinco receptores SSTR, sintetizando el péptido previamente identificado (consomatina pG1). Este péptido, aislado del veneno del caracol cono, tiene secuencias de aminoácidos similares a las de la somatostatina. Los investigadores descubrieron que Consomatin pG1 podría activar selectivamente SSTR2 en células humanas. SSTR2 es un receptor altamente expresado en células alfa pancreáticas humanas y de roedores que se cree que bloquea la liberación de glucagón.
A continuación, Yeung quiso determinar cómo esta toxina afectaba la secreción de glucagón en el tejido de los roedores. Realizó experimentos con tejidos, como el páncreas de rata y los islotes pancreáticos de ratón. Sus experimentos revelaron que Consomatin pG1 era bastante potente y apuntaba a la somatostatina al suprimir la secreción de glucagón.
La consomatina pG1 interactuó con SSTR2 en los experimentos de Yeung con células y tejidos de mamíferos, pero Yeung ahora quería ver los efectos de la toxina en los peces SSTR2 receptores. expreso del pez cebra dos subtipos de SSTR2 receptores que son homólogos al tipo único de SSTR2 receptor en humanos.4 Los investigadores probaron la actividad de Consomatin pG1 contra ambos receptores de peces. La somatostatina humana sirvió como control y activó tanto SSTR2 receptores. Sin embargo, a Yeung le sorprendió que Consomatin pG1 sólo activara una de las dos formas de receptor, mientras que el crudo C. geografus El veneno activó ambos. Esto sugiere que la toxina nativa Consomatin G1 tenía una identidad química diferente a la del péptido sintetizado.
Para determinar en qué se diferenciaban el péptido y la toxina completa, los investigadores aislaron el péptido nativo (Consomatin nG1) de C. geografus veneno. Luego, buscaron secuencias peptídicas con alta activación del SSTR.2 receptor. “Resulta que es una toxina súper masiva en comparación con la forma prevista, y que también está muy modificada químicamente, lo cual es algo que realmente no esperábamos en absoluto”, dijo Yeung.
Ho Yan Yeung estudia cómo C. geografus cazan con una combinación de toxinas que apuntan a la homeostasis de la glucosa, reduciendo drásticamente los niveles de azúcar en la sangre de sus desafortunados peces presa.
Laboratorio Safavi-Hemami
Cuando Yeung comparó la toxina predicha con la toxina nativa, observó una estructura inusual. La toxina nativa tenía una región muy modificada de proteínas glicosiladas que imitaba estrechamente una somatostatina glicosilada previamente identificada de páncreas de pescado que es crucial para activar el SSTR de los peces.2 receptores.5 Estos hallazgos demuestran la capacidad del caracol cono para producir somatostatinas que imitan estrechamente las hormonas pancreáticas en los peces presa.
“Este es probablemente el primer ejemplo de un tipo puro de hormona de mamíferos para regular el proceso de caza de presas”, dijo Danny Choubioquímico de la Universidad de Stanford que no participó en el estudio. La estructura proteica de la consomatina G1 proporciona a los investigadores información sobre compuestos naturales con mimetismo químico. Chou comentó que este trabajo con somatostatina venenosa, que se deriva del trabajo anterior con insulina venenosa de Safavi-Hemami, podría ayudar a los investigadores a diseñar terapias potenciales. Por ejemplo, algunos tumores neuroendocrinos expresan predominantemente un tipo de receptor, como SSTR.2mientras que otros expresan múltiples subtipos de receptores SSTR. La versión de somatostatina del caracol cono, que se parece mucho a los análogos de drogas sintéticas existentes y su especificidad natural, es un área prometedora para una mayor exploración.
Yeung señaló que estos caracoles cono son un “tesoro escondido” y agregó: “La naturaleza realmente nos ofrece muchos tipos diferentes de recursos para el desarrollo de fármacos que debemos seguir investigando con todos estos increíbles animales venenosos”. Ella cree que muchas más toxinas podrían contribuir a esta estrategia de caza que regula la glucosa y continúa diseccionando el veneno mortal del caracol cónico para aplicaciones clínicas.