PAGEl embarazo tiene un alto costo para el cuerpo, el cerebro y los huesos. Aunque el estrógeno normalmente ayuda a las mujeres a mantener la salud ósea, desaparece después del embarazo, un momento durante el cual el calcio se elimina de los huesos debido a la lactancia. neurocientífico Holly Ingraham en la Universidad de California en San Francisco se preguntaron cómo el cuerpo materno podía contrarrestar esta pérdida de calcio.
Ahora, Ingraham y sus colegas han identificado una hormona poco conocida que, en ausencia de estrógeno, puede asumir el papel de promover la salud ósea durante la lactancia en ratones.1 Este hallazgo, reportado en Naturalezapodría ayudar a los médicos e investigadores a abordar enfermedades caracterizadas por pérdida ósea como la osteoporosis.
“Es un estudio importante en términos de proporcionar nuevos conocimientos sobre la biología de cómo se regula el hueso, particularmente durante la lactancia y el destete”, dijo Khosla profundo del solbiólogo óseo de la Clínica Mayo que no participó en el estudio.
Ingraham se inspiró para estudiar cómo funcionan hormonas como el estrógeno en el cerebro y el cuerpo, particularmente en el sistema esquelético, en diferentes etapas de la vida. “Hay muy poca información básica que conocemos sobre lo que controla la fisiología femenina”, dijo.
Un factor principal que influye en la biología femenina es la hormona llamada estrógeno. Sin embargo, la señalización de los estrógenos disminuye después del embarazo, la menopausia o los tratamientos antihormonales. Para comprender qué sucede cuando se reduce la actividad de los estrógenos, Ingraham y su equipo eliminaron el receptor de estrógenos en las células de un área específica del cerebro llamada núcleo arqueado (ARC), que desempeña un papel importante en el desarrollo puberal y que previamente se había descubierto que influye metabolismo óseo. Descubrieron, sorprendentemente, que los ratones hembra que carecían de señalización de estrógeno ARC tenían mejora de la salud ósea.2 “El fenotipo óseo fue realmente fenomenal”, dijo Ingraham. “No sólo eran muy densos, sino también fuertes”.
El equipo quedó intrigado por el hallazgo de que, a pesar de la falta de receptores de estrógeno en esta región del cerebro, los huesos eran bastante fuertes, por lo que buscaron una molécula que pudiera estar impulsando esto. Primero, los investigadores unieron quirúrgicamente los sistemas circulatorios de ratones de tipo salvaje y aquellos que carecían de señalización de estrógeno y confirmaron su sospecha de que en realidad se trataba de una molécula en la sangre porque los efectos de fortalecimiento de los huesos podían transmitirse. Cuando el equipo injertó células madre esqueléticas en ratones que carecían de señalización de estrógeno ARC, observaron una mayor mineralización que en los ratones de tipo salvaje, lo que sugirió que la hormona presente en las hembras mutantes promovía la formación de hueso.
La hormona CCN3, que se muestra aquí en rojo en el hipotálamo de ratones hembra lactantes, podría ayudar con la salud ósea.
Zsofia Torok, laboratorio Ingraham, UCSF.
Pero identificar el factor específico que impulsa el efecto de fortalecimiento óseo resultó ser más difícil de lo que Ingraham esperaba. Algunas moléculas bioactivas tienen funciones importantes en el cuerpo, pero están presentes en cantidades tan bajas que no son detectables con métodos de secuenciación convencionales. Resultó que su misterioso factor transmitido por la sangre era una de estas raras moléculas. No fue hasta que los investigadores alimentaron a los ratones mutantes con una dieta alta en grasas, que activa las neuronas en el ARC, que pudieron ver cambios en la expresión genética en los cerebros de los ratones mutantes en comparación con los ratones de tipo salvaje.
Curiosamente, la dieta alta en grasas revirtió los efectos de fortalecimiento de los huesos. Cuando el equipo examinó el cerebro, vio que en ratones que carecían de señalización de estrógeno ARC, los tratados con una dieta alta en grasas tenían una expresión reducida de un gen llamado ccn3que codifica la hormona factor 3 de la red de comunicación celular (CCN3). CCN3 resultó ser la molécula responsable de promover la salud ósea en los ratones carentes de estrógenos. Cuando los investigadores cultivaron células esqueléticas con la proteína CCN3, las células aumentaron la mineralización. Además, cuando inyectaron la versión de ratón de la proteína en ratones de tipo salvaje, los ratones desarrollaron un aumento de masa ósea. CCN3 no solo mejoró la salud ósea en ratones sanos, sino que también estimuló la remodelación ósea y aceleró la reparación de fracturas en ratones jóvenes y viejos de ambos sexos.
Ingraham y su equipo querían vincular esto con el ciclo de vida de las ratonas sin mutaciones. En ratones hembra de tipo salvaje, el equipo descubrió que los niveles de CCN3 en el cerebro aumentaban después de dar a luz, especialmente durante la lactancia. Y cuando los investigadores eliminaron el gen en las madres ratonas antes del embarazo y eliminaron el calcio de su dieta durante la lactancia, la progenie sufrió: tenían un mayor riesgo de mortalidad, en comparación con los nacidos de madres con CCN3. Ingraham especula sobre por qué podría ser así. “A mí [this is] Una pregunta evolutiva fascinante, que debe continuar todo el tiempo: cuando las mamás se enfrentan a desafíos, ya sea por la dieta o por algún desafío ambiental, ¿cómo toman la decisión de preservar? [themselves]?” Se pregunta Ingraham.
Todavía hay muchas preguntas, incluido cómo funciona exactamente CCN3 en el hueso para promover la curación y el crecimiento. Aun así, los hallazgos sugieren que CCN3 es fundamental para la salud ósea, especialmente después del embarazo. “Si esta hormona no estuviera presente, realmente causaría un deterioro completo del esqueleto materno”, dijo Khosla. Sin embargo, señaló Khosla, todavía hay pérdida ósea posparto y durante la lactancia en humanos, por lo que aún quedan dudas sobre el impacto de CCN3. Estudiar más a fondo CCN3 podría ayudar a fundamentar terapias para mejorar la salud ósea e identificar a quienes pueden estar en riesgo de pérdida ósea.
También subraya la necesidad de estudiar la señalización hormonal. “Siempre es fascinante cuando se identifica una nueva hormona”, dijo Khosla. “Seguimos pensando que realmente entendemos la fisiología y luego encontramos otro jugador más”.