Aproximadamente el 70 por ciento de las personas embarazadas experimentan náuseas matutinas: episodios de náuseas o vómitos, o ambos, que los ponen en su comida y los envían corriendo hacia el baño. A pesar de su nombre, la condición miserable puede atacar en cualquier momento del día, o el día todo el día. Por lo general, disminuye después del primer trimestre, aunque a veces puede demorar durante todo un embarazo.
Hasta el 3 por ciento de las personas que están embarazadas experimentan una forma severa y, a veces, potencialmente mortal de náuseas matutinas conocidas como hiperemesis gravídica (HG), lo que hace que sea extremadamente difícil mantener abajo alimentos o líquidos. Esto puede causar deshidratación severa y, a veces, puede conducir a una estadía en el hospital. Catherine, Princesa de Gales (anteriormente Kate Middleton) y comediante Amy Schumer ambos han sufrido la condición.
Marlena Fejzo, profesora asistente de población y ciencias de la salud pública en la Escuela de Medicina Keck de la Universidad del Sur de California, recibió recientemente el Instituto de Bioinnovación y Traducción de la ciencia Medicamento Premio de innovaciones en salud de las mujeres por su trabajo en la genética de HG. “Pusimos a los hombres en la luna hace décadas, pero las mujeres todavía están muriendo de náuseas graves y vómitos durante el embarazo”, escribió Fejzo en un ensayo que acompaña al premio.
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Fejzo se interesó en estudiar HG después de sufrir la afección durante sus dos embarazos. En colaboración con la compañía de genética de consumo 23andMe, realizó un Análisis de personas con HG que identificó dos genes involucrados: GDF15 y IGFBP7.
Fejzo y sus colegas publicaron un estudio de 2023 en Naturaleza que confirmó el papel de la hormona GDF15: cuya producción está controlada por el GDF15 gene–en HG y náuseas matutinas más suaves. La mayoría de las personas producen la hormona GDF15 en respuesta al estrés fisiológico, incluso cuando no están embarazadas, pero las personas con HG tienen una versión del gen que resulta en niveles más bajos de la hormona. Durante el embarazo, la placenta, que se desarrolla a partir del tejido embrionario, produce GDF15 en niveles altos que pueden desencadenar náuseas matutinas. Las personas con HG son hipersensibles a GDF15, por lo que los efectos son graves.
Fejzo se centra actualmente en investigar los tratamientos potenciales para HG, incluida la metformina del fármaco de la diabetes, así como las terapias de anticuerpos más específicas.
Científico americano habló con Fejzo sobre Hyperemesis Gravidarum, el descubrimiento de GDF15 y el progreso hacia los tratamientos para la condición debilitante.
[An edited transcript of the interview follows.]
¿Qué es la hiperemesis gravídica?
Son las náuseas y los vómitos que son debilitantes. Afecta su rutina diaria, y no puede comer ni beber normalmente, y los pacientes se deshidratan, por lo que generalmente tendrán un peso de peso y necesitarán tener líquidos IV para deshidratación y desequilibrios de electrolitos, y, en casos más graves, necesitarán hospitalización y nutrición. La mayoría de los casos necesitan intervención con medicamentos antinausea que actualmente no funcionan muy bien y se usan sin etiqueta para tratar la afección [meaning such drugs are generally not officially approved for such treatment].
Es la causa principal de la hospitalización en el embarazo temprano y la segunda causa de hospitalización en el embarazo en general después del parto prematuro (empatado con hipertensión gestacional). Para que sea tan común, es realmente impactante lo poco que se conoce.
¿Qué te interesó en estudiar esta condición?
Ya había estado estudiando la salud de las mujeres como mi enfoque en mi carrera. Y luego tuve hiperemesis en mi embarazo. Fue tan severo en mi segundo embarazo que no pude mover sin vomitar violentamente. Realmente fue tortura. Solo tuve que acostarme y mirar el techo. No pude levantarme. Ni siquiera podía sentarme. No pude levantarme para ir al baño o cepillarme los dientes o la ducha ni nada durante semanas y semanas. Mi médico me dio siete medicamentos diferentes a la vez y líquidos IV, pero nada me ayudó a poder comer. Finalmente, me pusieron en un tubo de alimentación. Y terminé perdiendo al bebé en el segundo trimestre.
Después de eso, examiné lo que se sabía sobre la condición, y había muy poco conocido. Decidí comenzar a investigar si era genético. No lo tenía en mi familia, así que no lo sabía. Me asocié con Kimber Macgibbon, director de la Educación e investigación de hiperemesis [HER] Baseque tenía un excelente sitio web con información sobre HG a la que las personas de todo el mundo iban. Publicamos encuestas en el sitio web de su fundación y comenzamos a buscar respuestas a preguntas sobre HG, como cuál era el riesgo de recurrencia y si se ejecutaba en las familias. Esas dos cosas proporcionarían evidencia de si era genético o no.
¿Cuáles fueron algunos de sus hallazgos sobre la base genética de HG?
Encontramos un alto riesgo de recurrencia. Más del 80 por ciento de los pacientes en nuestro estudio tuvieron Hg en un segundo embarazo después del primero. Luego hicimos un estudio de agregación familiar y descubrimos que se agregó en las familias, por lo que hay un riesgo 17 veces mayor de tenerlo si su hermana lo tiene. Comenzamos un estudio para recopilar muestras de saliva de ADN además de los datos de la encuesta de los pacientes. Les pedimos que reclutaran controles no afectados, amigos o conocidos que no tenían HG en sus embarazos, para que pudiéramos hacer un estudio genético. Solicité fondos para hacer el estudio en mi cohorte, pero me negaron. Pero tuve la suerte de que obtuve un kit para mi hermano de 23andme (que Acabo de salir del negocio [last month]). Tenían un modelo brillante para invitar a sus clientes cuyo ADN ya estaba secuenciado para participar en encuestas. Llamé a 23andMe y les pedí que agregaran preguntas de hiperemesis a su encuesta, y acordaron. Fue realmente fructífero, y publicamos nuestro primer artículo que mostró el vínculo entre hiperemesis y náuseas normales y vómitos.
Mostró que tanto la hiperemesis como las náuseas regulares y los vómitos están muy fuertemente asociados con esta náusea y la hormona vómitos GDF15. Después de publicar eso, pude que los participantes de mi estudio sean secuenciados por la compañía farmacéutica Regeneron. Y en esa cohorte, encontramos una mutación en GDF15 que aumentó el riesgo de hiperemesis casi 10 veces. Eso realmente ayudó a solidificar la asociación entre esta hormona e hiperemesis, porque era una mutación rara con la que naces, y luego obtienes la enfermedad. Pero cuando estaba mirando a esos pacientes con la mutación, algunos de ellos no tenían hiperemesis en cada embarazo. Mi hipótesis era que si la madre tendría hiperemesis dependía de si el bebé heredaba la mutación o no. Así que comencé a secuenciar a los niños de estas mujeres que tenían la mutación, y obtuve el sorprendente resultado que fueron menos Es probable que tenga hiperemesis si el bebé heredó la mutación.
Entonces, a pesar de que algunas personas tienen el gen que reduce la producción de GDF15 antes del embarazo, si la placenta de su bebé tampoco lo produce, ¿la persona embarazada no experimentaría síntomas de HG?
Exactamente. Es por eso que, a pesar de que las madres tenían niveles más bajos de GDF15 antes del embarazo que las hizo hipersensibles a la hormona, tendrían menos posibilidades de obtener hiperemesis, porque tenían niveles más bajos durante el embarazo si el bebé heredaba el gen.
En ese momento, me asocié con Steven O’Rahilly, un endocrinólogo de la Universidad de Cambridge, y trabajamos juntos para resolver este hallazgo realmente desconcertante. Las tres variantes genéticas que había identificado en realidad se asociaron con la producción más bajo Los niveles de las náuseas y la hormona vómitos en lugar de los niveles más altos, lo cual fue sorprendente, pero también emocionante porque significaba que tal vez había desensibilización en personas que tenían niveles más altos, y eso podría ser protector. En nuestro Naturaleza Documento, demostramos que ese es el caso, tanto en un modelo de ratón que O’Rahilly hizo y también con evidencia de humanos. Durante mucho tiempo se sabe que los fumadores crónicos tienen un menor riesgo de náuseas y vómitos en el embarazo y la hiperemesis. También se sabe que los fumadores crónicos tienen altos niveles de GDF15 circulante porque en realidad es una hormona de respuesta al estrés. Se produce si estás embarazada o no, y si eres hombre o mujer, de células o en tejidos que están bajo estrés. ¡Eso no quiere decir que la gente debería comenzar a fumar antes del embarazo! Estamos buscando otros métodos que puedan ser más seguros.
¿Hay alguna razón evolutiva de por qué tenemos más GDF15 en nuestro cuerpo durante el embarazo?
De vuelta en la antigüedad, hace millones de años, incluso cientos de años, salir a buscar alimentos estaba lleno de riesgos. Así que creo que esto evolucionó como un mecanismo, cuando se encuentra en algún tipo de estado sensible, para evitar que salga a comer, permanecer en su cueva, descansar y recuperarse o superar esa primera parte del embarazo, en lugar de vagando y salir a obtener alimentos donde podría ser atacado por un predador en un estado debilitado o podría, en el embarazo, comer algo venenoso.
Siempre uso el ejemplo del Octopus que pone sus huevos y luego muere de hambre y muere. Y el otro gen que encontré IGFBP7, es el mismo gen que se vuelve [dialed up] en ese pulpo. Es como un mecanismo antiguo donde, en el caso del pulpo, es claramente beneficioso evolutivo que la madre muera para salvar los huevos. Es un ejemplo extremo, pero aún así continúa en la naturaleza. Pero algunos animales, y creo que los humanos, ya no lo necesitan. Y creo que también desaparece en un momento en que las necesidades nutricionales del feto superan el riesgo para que el feto no coma.
¿Es cierto que los síntomas de las náuseas matutinas están asociados con un menor riesgo de aborto espontáneo? ¿Y eso sugiere que la capacidad de producir GDF15 es algo bueno?
Creo que solo está mostrando que el embarazo está progresando. La placenta produce GDF15, por lo que cuanto más células tenga de la placenta, más GDF15 va a producir, ¿verdad? Entonces, en aquellos estudios donde muestran que las náuseas matutinas son buenas, es más que ninguna náfera matutina puede significar que su placenta y el feto no están creciendo, por lo que es más probable que pierda al bebé.
En realidad hay knockouts humanos [people who lack the gene entirely] por ahí. Hay una población de personas que se casaron con sus primos primos, en la que ambos parejas llevan la mutación, y luego sus descendientes tienen el nocaut de la hormona. Y están bien. Tienen una vida útil normal y fertilidad normal. Eso sugiere que realmente ya no necesitamos esta hormona.
¿Ha habido algún progreso en los tratamientos para HG? ¿Creo que has estudiado la metformina de la droga de diabetes?
Todavía no lo he publicado, pero he realizado un estudio retrospectivo sobre el uso de metformina antes del embarazo y el riesgo de hiperemesis, y eso mostró resultados positivos. La metformina aumenta los niveles de GDF15. También se ha utilizado, por ejemplo, para aumentar la fertilidad en pacientes con síndrome de ovario poliquístico. Por lo tanto, se ha utilizado en el mismo período de tiempo, queremos usarlo en personas que tengan antecedentes de hiperemesis: antes del embarazo. También se usa para tratar la diabetes gestacional, por lo que hay mucha evidencia sobre su seguridad, aunque se necesita más estudio para comprender los posibles efectos sobre el crecimiento fetal. Y también está disponible en forma genérica, por lo que también es genial, en lo que respecta a ser un enfoque equitativo.
Acabo de iniciar un estudio prospectivo de metformina en pacientes. Todavía no tengo los resultados de eso. La empresa [NGM Biopharmaceuticals]con el que he estado trabajando, acaba de anunciar que trataron a su primer paciente con un medicamento que es un anticuerpo para el receptor de GDF15. Y también han iniciado un ensayo clínico. Estamos en la cúspide de descubrir si estos enfoques van a funcionar. Entonces es un momento emocionante.
Nota del editor (18/04/25): este artículo fue editado después de publicar para aclarar que las personas con hiperemesis gravídica tienen una versión del GDF15 gen que reduce, pero no previene, la producción de la hormona GDF15.