Los científicos creían comprender lo que le sucede al ADN durante la división celular. Pensaron que el genoma se deshace por completo de su intrincada arquitectura tridimensional y luego la reconstruye lentamente después de la división. Ahora, investigadores del MIT han descubierto que esta clara imagen estaba equivocada.
Utilizando una técnica de mapeo mejorada que captura detalles entre 100 y 1000 veces más finos que los métodos estándar, el equipo encontró pequeños bucles que persisten durante toda la división celular. Estas estructuras, denominadas microcompartimentos, en realidad se fortalecen a medida que los cromosomas se compactan para la división y luego se desvanecen cuando las células regresan a la vida normal.
“Entramos en este estudio pensando, bueno, lo único que sabemos con certeza es que no hay una estructura reguladora en la mitosis, y luego accidentalmente encontramos una estructura en la mitosis”.
Anders Sejr Hansen, profesor asociado de ingeniería biológica en el MIT, admite que el descubrimiento tomó por sorpresa a su equipo. Se propusieron comprender cómo se forman los microcompartimentos estudiando el momento en el que esperaban que estas estructuras desaparecieran: durante la mitosis, cuando las células se dividen.
Cuando empacar apretado crea conexiones inesperadas
Los investigadores rastrearon células de ratón durante todo el proceso de división utilizando una técnica llamada Region-Capture Micro-C. En cada etapa, desde la división inicial hasta la fase en la que las células hijas se estabilizan, mapearon qué fragmentos de ADN se unieron en tres dimensiones.
Las grandes estructuras que todo el mundo conocía desaparecieron como se esperaba. Los compartimentos que abarcan millones de letras de ADN, dominios organizativos y bucles a gran escala se disolvieron durante la división. Pero el acercamiento reveló algo que nadie había visto antes: potenciadores y promotores, los interruptores genéticos que controlan cuándo se activan los genes, estaban formando pequeños grupos apretados.
Estos microcompartimentos alcanzan su punto máximo durante la anafase y la telofase, las fases en las que los cromosomas se vuelven más compactos. El hallazgo tiene sentido físico. Cuando se comprime el ADN en un espacio más pequeño, los elementos reguladores que normalmente se encuentran muy separados se juntan. Si tienen afinidad por pegarse unos a otros, la compactación no les deja otra opción que conectarse.
Viraat Goel, autor principal del estudio publicado en Nature Structural and Molecular Biology, señala que el trabajo cierra una brecha de larga data. Comprender cómo la estructura del genoma se traduce en función, específicamente cómo se activan y desactivan los genes, ha desconcertado a los investigadores durante décadas.
Un estallido accidental de actividad
El descubrimiento podría explicar un fenómeno que ha desconcertado a los biólogos celulares desde la década de 1960. En aquel entonces, todo el mundo asumía que la transcripción genética se cerraba por completo durante la división. Pero los estudios de 2016 y 2017 mostraron algo extraño: muchos genes experimentan un breve pico de actividad cerca del final de la mitosis antes de ser suprimidos nuevamente.
El equipo del MIT descubrió que los genes que mostraban este pico transcripcional tenían más probabilidades de asentarse en los anclajes de los microcompartimentos. Los bucles parecen activar la transcripción de forma algo accidental, creando condiciones favorables para la expresión genética antes de que la célula apague rápidamente las cosas.
“Casi parece que este pico transcripcional en la mitosis es un accidente indeseable que surge de la generación de un entorno excepcionalmente favorable para que se formen microcompartimentos durante la mitosis”.
Una vez que se completa la división y las células entran en una fase de reposo llamada G1, muchos de estos pequeños bucles se debilitan o desaparecen. Los investigadores sospechan que las células podan activamente las conexiones no deseadas, manteniendo sólo los bucles reguladores necesarios para la expresión genética adecuada.
Las simulaciones por computadora ayudaron a explicar qué impulsa el comportamiento de los microcompartimentos. Tres factores importan: la fuerza con la que los elementos reguladores se atraen entre sí, la densidad de los cromosomas y el grado de interferencia de otra maquinaria molecular al crear estructuras competitivas. Durante el pico de división, la compactación es alta y la interferencia baja, lo que crea las condiciones ideales para los microcompartimentos.
El hallazgo sugiere que las células podrían utilizar la compactación cromosómica como un dial global para ajustar la regulación genética, no sólo como una forma de organizar el ADN para la división. Hansen y sus colegas ahora están explorando si las variaciones en el tamaño y la forma de las células, que afectan la densidad del ADN, podrían explicar algunos cambios previamente misteriosos en la organización del genoma.
La investigación fue financiada por los Institutos Nacionales de Salud, un Premio CAREER de la Fundación Nacional de Ciencias, el Instituto Broad, un Premio Académico Pew-Steward, la Fundación Mathers, el Fondo Westaway del MIT, el Proyecto Puente del Instituto Koch y la Beca de Apoyo del Instituto Koch del Instituto Nacional del Cáncer.
Naturaleza Biología estructural y molecular: 10.1038/s41594-025-01687-2
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