Las personas que toman nuevos medicamentos populares para bajar de peso, como Wegovy y Zepbound, a menudo celebran la cantidad de kilos que pierden y los beneficios para la salud relacionados, pero muchos médicos en clínicas de pérdida de peso están notando una respuesta desconcertante en ciertos individuos. Andrés J. Acosta, gastroenterólogo de la Clínica Mayo, dice que algunos de sus pacientes han expresado frustración y decepción al ver a amigos o colegas perder peso significativamente mientras toman los medicamentos, pero ellos mismos pierden poco o nada de peso, incluso cuando siguen perfectamente las instrucciones del medicamento.
“Se ven a sí mismos como un fracaso”, dice Acosta. Pero es probable que la eficacia de los medicamentos esté fuera de su control directo: los científicos creen que su falta de respuesta podría estar relacionada con lo que impulsa su exceso de peso en primer lugar.
Alrededor del 12 por ciento de los estadounidenses han informado que usan uno de los nuevos medicamentos, conocidos como agonistas del receptor del péptido similar al glucagón 1 (GLP-1), para perder peso. Los datos del mundo real muestran que hasta una de cada cuatro personas que toman estos medicamentos “no responden”, lo que muchos expertos definen como aquellos que pierden menos del 5 por ciento de su peso corporal después de tres meses de tomar un medicamento GLP-1. (Cinco por ciento es el umbral por encima del cual las personas comienzan a ver mejoras en la salud). Los ensayos clínicos financiados por Novo Nordisk sobre semaglutida, el ingrediente activo del medicamento para bajar de peso Wegovy y el medicamento para la diabetes Ozempic de la compañía, encontraron que hasta el 23 por ciento de las personas caían en la categoría de no respondedores. En el último ensayo de Novo Nordisk, administrar a las personas una dosis más alta de semaglutida no disminuyó la proporción de personas que no respondieron. Para comprender mejor por qué las personas muestran diferencias tan grandes en su respuesta a estos medicamentos, los científicos han comenzado a investigar su biología subyacente.
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No hay dos personas que respondan exactamente de la misma manera a cualquier método de pérdida de peso, ya sea que implique medicación, cirugía o cambios en el estilo de vida, como dieta y ejercicio, porque la obesidad es un fenómeno complejo. Los medicamentos GLP-1 causan pérdida de peso principalmente al hacer que las personas se sientan llenas. Las variaciones en las vías biológicas que influyen en ese mecanismo (y que conducen al exceso de peso o la obesidad) pueden hacer que algunas personas tengan más probabilidades de beneficiarse de los medicamentos que otras.
Los investigadores ya conocen algunos factores que pueden influir en la respuesta de una persona a los medicamentos. En general, las personas con diabetes tipo 2 que toman el medicamento tienden a perder menos peso que quienes lo toman para bajar de peso, y los hombres, en promedio, pierden menos peso que las mujeres. Pero los investigadores sospechan que la genética también puede influir.
Una pequeña fracción de personas con obesidad porta mutaciones raras de un solo gen que causan lo que se conoce como “obesidad monogénica”, que conduce a problemas de salud a una edad temprana. Pero para la mayoría de las personas, se cree que la obesidad es poligénica, lo que significa que puede originarse a partir de miles de variantes genéticas. Los factores ambientales, biológicos y de comportamiento también influyen, afirma Ruth Loos, genetista especializada en obesidad y metabolismo de la Universidad de Copenhague.
Acosta y sus colegas han trabajado para identificar cuatro fenotipos o rasgos biológicos distintos de personas con exceso de peso que pueden influir en cómo responden a los nuevos medicamentos para bajar de peso. Por ejemplo, algunas personas tienen un fenotipo de “cerebro hambriento” y necesitan una cantidad anormalmente alta de calorías para sentirse llenas en comparación con otras. Por otro lado, las personas con un fenotipo de “intestino hambriento” pueden sentirse satisfechos rápidamente, pero poco después vuelven a tener hambre. El último estudio del equipo, publicado en agosto, encontró que algunas personas se sentían llenas después de consumir 140 calorías de una sola vez, mientras que otras necesitaban más de 2000. Aunque factores como el sexo, la composición corporal y los niveles hormonales ayudaron a explicar esta diferencia, la genética también pareció desempeñar un papel importante.
Acosta y su equipo desarrollaron una puntuación que combinaba datos genéticos y fisiológicos para predecir estas diferencias en la cantidad de calorías necesarias para sentirse saciado. Utilizando esta puntuación, los investigadores descubrieron que las personas con el fenotipo de “cerebro hambriento” tendían a responder mal a la liraglutida, un fármaco GLP-1 de primera generación, pero les fue mejor con fentermina-topiramato, un fármaco sin GLP-1 que actúa sobre la supresión del apetito en el cerebro pero que es controvertido por sus riesgos cardiovasculares. Por otro lado, aquellos con un fenotipo de “intestino hambriento” respondieron mejor a la liraglutida. Acosta, también fundador y accionista de una empresa de medicina de precisión para la obesidad que participa en esta investigación, dice que podría deberse a que los fármacos GLP-1 prolongan la sensación de saciedad después de las comidas. El equipo observó resultados similares con semaglutida en resultados no publicados presentados en la conferencia de la Asociación Estadounidense de Gastroenterología el año pasado.
Otros grupos de investigación están explorando genes específicos que podrían influir en la respuesta al fármaco GLP-1. Los científicos de la Clínica Cleveland están investigando la neurobeaquina, un gen que parece influir en la forma en que las personas pierden peso con los medicamentos GLP-1. La cantidad de variación (y los tipos específicos de variaciones) en el gen neurobeachin se pueden utilizar para crear una puntuación genética que predice la respuesta de una persona al medicamento, dice Daniel Rotroff, investigador de medicina de precisión de la Clínica Cleveland. En el análisis de Rotroff y sus colegas, las personas que tenían una puntuación más alta en estas variaciones tenían al menos un 50 por ciento más de probabilidades que las personas con una puntuación más baja de no perder peso con liraglutida. (La puntuación no pudo predecir cómo respondería alguien a la semaglutida).
Algunas pistas podrían explicar por qué el gen podría afectar la respuesta de una persona a los fármacos GLP-1. Las variaciones en la neurobeaquina podrían afectar la eficacia con la que una enzima llamada proteína quinasa A (PKA) ayuda al hipotálamo, una región del cerebro que regula la supresión del apetito. Debido a que se sabe que el GLP-1 activa la PKA en otras células, las variaciones genéticas de la neurobeaquina pueden “en última instancia afectar la eficacia del medicamento para perder peso”, explica Rotroff.
En un estudio anterior realizado por otros investigadores, la desactivación de una copia de neurobeachin provocó que los ratones comieran más alimentos ricos en glucosa y fructosa, pero no más alimentos con edulcorantes artificiales, lo que sugiere que la eliminación de neurobeachin llevó a los ratones a consumir más calorías, dice Rotroff. Algunas investigaciones preliminares han sugerido que las diferencias genéticas en los propios receptores de GLP-1 (los sitios a los que se une activamente el fármaco) pueden estar relacionadas con la capacidad de respuesta al fármaco.
Los investigadores también han observado cómo los patrones de alimentación, especialmente aquellos relacionados con desencadenantes sensoriales o psicológicos, podrían moldear la respuesta de las personas a estos nuevos medicamentos para bajar de peso. Un estudio publicado el mes pasado sobre 92 personas en Japón con diabetes tipo 2 a quienes se les recetaron medicamentos GLP-1 encontró que aquellos que tendían a comer en exceso en respuesta a señales externas, como la vista o el olfato de la comida, experimentaron la mayor pérdida de peso en un año. Aquellos que comieron en respuesta a emociones negativas sólo tuvieron reducciones a corto plazo en su alimentación después de tomar los medicamentos.
Algunas de las investigaciones sobre explicaciones genéticas de las respuestas individuales a los medicamentos para bajar de peso han sido inconsistentes. Un gran estudio publicado por Loos y sus colegas en Nature Medicine en abril que involucró datos de más de 10,000 personas que tomaban medicamentos GLP-1 no encontró asociaciones significativas entre las variantes genéticas y los resultados de pérdida de peso. La discrepancia podría reflejar la necesidad de conjuntos de datos más grandes, dice Andrea Ganna, genetista de la Facultad de Medicina de Harvard y coautora del artículo de Nature Medicine. “O, más probablemente, hay muchos otros factores más allá de la genética que pueden explicar la respuesta al tratamiento”, dice. Loos dice que la investigación sobre quienes no responden aún está en desarrollo, pero que resolver ese misterio ayudaría a guiar a los médicos y a sus pacientes en la selección de tratamientos. “Si podemos identificar de antemano si alguien responderá o no, podríamos ahorrar mucho dinero a la gente”, afirma Loos. “Pero no podemos hacer eso todavía. Necesitamos una mejor ciencia”.
Incluso si algún día los investigadores crean puntuaciones genéticas clínicamente útiles para ayudar a predecir quién responde mejor a los tratamientos para bajar de peso, Loos advierte que estas herramientas aún no deben considerarse precisas sino más bien como posibles indicadores de que alguien podría responder de manera diferente. El medio ambiente y el estilo de vida también serán siempre factores importantes, afirma. “La gente piensa que tu genética es tu destino”, dice, “y eso en realidad no es cierto”.