Los científicos han identificado un tipo raro de célula cerebral que se vuelve loca en ratones que muestran un comportamiento similar a la esquizofrenia, y cuando redujeron la actividad de estas células, los síntomas de los animales mejoraron. El descubrimiento sugiere una ventana estrecha durante el desarrollo del cerebro en la que los médicos algún día podrían intervenir para detener los problemas cognitivos antes de que comiencen.
Las células en cuestión son un subconjunto de neuronas inhibidoras llamadas células Sst_Chodl. Constituyen sólo una pequeña fracción del paisaje celular del cerebro, pero ejercen una enorme influencia sobre el funcionamiento de los circuitos neuronales. En ratones que portaban una deleción genética relacionada con la esquizofrenia en humanos, estas células se volvieron anormalmente activas justo cuando los animales pasaban de la adolescencia a la edad adulta, y sus patrones de sueño se desmoronaron.
“Los tratamientos actuales para los síntomas cognitivos en pacientes con diagnósticos como la esquizofrenia son inadecuados. Necesitamos comprender más acerca de las causas de estos síntomas cognitivos que se derivan de deficiencias durante el desarrollo del cerebro”, dice Konstantin Khodosevich, profesor del Centro de Investigación e Innovación Biotecnológica de la Universidad de Copenhague. “Nuestro estudio puede ser el primer paso hacia un tratamiento nuevo y dirigido que pueda prevenir los síntomas cognitivos”.
Una cadena que se rompe
La esquizofrenia no se anuncia al nacer. El trastorno se origina en un cableado cerebral defectuoso que comienza durante el desarrollo fetal; sin embargo, síntomas como alucinaciones, delirios y confusión cognitiva generalmente surgen solo al final de la adolescencia o principios de la edad adulta. Durante años, los investigadores han estado desconcertados por este retraso. ¿Por qué el cerebro tolera errores de desarrollo durante tanto tiempo antes de colapsar en una disfunción?
Katarina Dragicevic, una de las primeras autoras del estudio, rastreó el desarrollo cerebral desde la etapa prenatal hasta la edad adulta en ratones con una deleción de la región cromosómica 15q13.3. En los seres humanos, este mismo fallo genético se asocia con la epilepsia, el autismo y la esquizofrenia. Descubrió que los cambios moleculares y funcionales permanecían relativamente modestos durante la infancia. Luego, cuando los animales llegaron a la adolescencia, el sistema se inclinó.
“Durante mucho tiempo, el cerebro es capaz de compensar los errores del desarrollo y mantener un funcionamiento relativamente normal. Pero, en algún momento, es como una cadena que se rompe: el cerebro ya no puede compensar y es entonces cuando surgen los síntomas”, explica Dragicevic. “Hasta ese momento, sin embargo, la prevención debería ser posible”.
Esa ventana previa a la crisis podría ser el punto óptimo para la intervención. Si los médicos pudieran identificar a los niños en riesgo y estabilizar sus circuitos cerebrales antes de que se rompa la cadena, podrían evitar años de síntomas debilitantes.
Dormir como una ventana al caos cerebral
Los trastornos del sueño son comunes en personas con trastornos psiquiátricos, por lo que el equipo de Copenhague utilizó el sueño como lectura del comportamiento. Monitorizaron a los ratones las 24 horas del día, rastreando cuándo se quedaban dormidos, qué tan profundamente dormían y con qué frecuencia se despertaban. Los ratones mutantes durmieron mal, se despertaron con frecuencia y pasaron menos tiempo en un sueño reparador de ondas lentas.
Utilizando la secuenciación de ARN de un solo núcleo, los investigadores analizaron la actividad genética en miles de células cerebrales individuales. La técnica reveló que las neuronas Sst_Chodl, una rara población de células GABAérgicas que se proyectan largas distancias a otras regiones del cerebro, mostraron la alteración molecular más grave. Se supone que estas células actúan como frenos inhibidores, calmando los circuitos hiperactivos. En cambio, estaban disparando demasiado.
Las imágenes de calcio y los registros de parche-clamp confirmaron el hallazgo. Si bien muchas neuronas de somatostatina de capa profunda mostraron respuestas embotadas, las células Sst_Chodl se opusieron a la tendencia y se volvieron hiperactivas. Luego, los investigadores utilizaron una técnica llamada quimiogenética para silenciar selectivamente estas células. Cuando lo hicieron, el sueño de los ratones se normalizó.
“Esto significa que este tipo de célula cerebral desempeña un papel fundamental en el sueño de ratones con este síndrome”, afirma Navneet Vasistha, profesor asistente de la universidad y uno de los autores principales del estudio. “Utilizando una técnica llamada quimiogenética, podemos reducir la actividad de estas células y restaurar los patrones normales de sueño, aliviando potencialmente también otros síntomas psiquiátricos”.
El hallazgo es sorprendente porque las neuronas Sst_Chodl son muy raras. Es fácil pasarlas por alto en estudios que agrupan todas las células inhibidoras, pero parecen ser reguladores clave de la estabilidad del circuito. Sus proyecciones de largo alcance significan que pueden influir en regiones cerebrales distantes, lo que las convierte en potentes mediadores de disfunciones generalizadas.
Traducir estos resultados a humanos llevará años, si es que es posible. Los ratones no son personas y la quimiogenética no está lista para uso clínico. Pero el estudio ofrece una prueba de principio: apuntar a un tipo de célula específico puede revertir un síntoma conductual complejo. Esto está muy lejos de los instrumentos contundentes disponibles actualmente, que a menudo tienen efectos secundarios porque afectan muchas regiones del cerebro a la vez.
“Este tipo de célula podría convertirse potencialmente en un objetivo de tratamiento”, dice Vasistha. “Esperamos que en el futuro los pacientes se beneficien de una terapia para los trastornos cognitivos que no afecte ampliamente a las células cerebrales, pero que esté dirigida con tanta precisión que los efectos secundarios puedan minimizarse”.
La investigación, publicada en Neuron, también subraya cuánto se desconoce sobre los fundamentos celulares de las enfermedades psiquiátricas. La esquizofrenia a menudo se enmarca como un trastorno de la dopamina o el glutamato, el principal neurotransmisor excitador del cerebro. Pero este estudio sugiere que las neuronas inhibidoras, particularmente los subtipos raros, pueden ser igualmente importantes. Y da a entender que el período crítico para la intervención podría llegar antes de lo que nadie pensaba, cuando el cerebro todavía tiene la plasticidad para adaptarse.
“Durante mucho tiempo, el cerebro es capaz de compensar los errores del desarrollo y mantener una función relativamente normal. Pero en algún momento, es como una cadena que se rompe: el cerebro ya no puede compensar, y ahí es cuando surgen los síntomas”.
“Este tipo de célula podría potencialmente convertirse en un objetivo de tratamiento. Esperamos que en el futuro, los pacientes se beneficien de una terapia para los trastornos cognitivos que no afecte ampliamente a las células cerebrales, pero que esté dirigida con tanta precisión que los efectos secundarios puedan minimizarse”.
Neurona: 10.1016/j.neuron.2025.08.028
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