Comprender cómo la pérdida del cromosoma Y afecta los resultados del tratamiento en el cáncer de pulmón podría guiar las decisiones terapéuticas
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Los hombres con la forma más común de cáncer de pulmón parecen ser especialmente susceptibles a perder el cromosoma Y de sus células, lo que podría tener ventajas y desventajas. Por un lado, protege sus tumores para que no sean destruidos por el sistema inmunológico, pero por el lado positivo, aumenta la eficacia de un fármaco contra el cáncer de uso común.
A medida que los hombres envejecen, muchas de sus células son propensas a mutar y perder sus cromosomas Y. En el caso de las células inmunitarias, esto se ha relacionado con enfermedades cardíacas y una esperanza de vida más corta. También se están acumulando pruebas de que las células cancerosas que eliminan sus cromosomas Y afectan la progresión de la enfermedad, siendo el cáncer de vejiga el ejemplo mejor estudiado.
Para una célula, la pérdida de Y es un evento binario: ocurre o no. Pero lo que parece ser importante para los resultados de salud es la fracción de células de un tipo particular que carecen de un cromosoma Y.
La última investigación comenzó con Dawn DeMeo del Brigham and Women’s Hospital en Boston, Massachusetts, y sus colegas analizando los niveles de expresión de los genes del cromosoma Y en una base de datos pública de muestras de adenocarcinoma de pulmón, el tipo más común de cáncer de pulmón, que comienza en las células productoras de moco que recubren las vías respiratorias. Los vínculos emergentes entre la pérdida de Y y diversas afecciones obligaron a los investigadores a evaluar esto con más detalle mediante estudios de expresión genética, dice DeMeo.
Descubrieron que las células cancerosas con frecuencia carecían de cromosomas Y, a diferencia de las células pulmonares sanas y las células inmunitarias. Esto ocurrió independientemente de si los donantes de tejido fumaban o no, un comportamiento que se sabe que causa cáncer de pulmón e induce la pérdida de Y.
La pérdida de Y también se acumuló. “Hay un grupo de personas que pierden cada vez más cromosomas Y en cada vez más células, por lo que una mayor proporción de tumores presenta pérdida de Y”, dice el miembro del equipo John Quackenbush de la Universidad de Harvard.
Para descubrir por qué se produce esta acumulación, el equipo examinó otros cambios genéticos en las células sin Y. Esto vinculó la pérdida con la expresión reducida de un conjunto común de antígenos que las células cancerosas suelen producir, que normalmente indican a las células del sistema inmunológico llamadas células T que estas células cancerosas son anormales y deben ser atacadas. Esta expresión reducida permite que las células cancerosas sin Y proliferen sin control.
“Lo que esto sugiere es que a medida que las células tumorales pierden sus cromosomas Y, son cada vez más capaces de evadir la vigilancia inmune, y eso argumentaría que son seleccionadas para ello”, dice Quackenbush. Las células T fueron consistentemente menos comunes en muestras caracterizadas por pérdida de Y que en tumores que retienen Y.
Las noticias más positivas llegaron cuando los investigadores observaron datos de 832 personas con adenocarcinoma de pulmón que habían sido tratadas con el inhibidor del punto de control inmunológico pembrolizumab, un fármaco que revitaliza la respuesta inmune natural de una persona a los tumores al revertir la supresión de las células T. Vieron que la pérdida de Y se asociaba con mejores resultados del tratamiento.
“Cuando tienes LOY [loss of Y]respondes mejor a los inhibidores de puntos de control”, dice Dan Theodorescu de la Universidad de Arizona, quien descubrió el mismo resultado en el cáncer de vejiga en 2023. “Está validado aquí en un conjunto de datos completamente diferente”.
Sin embargo, a pesar de que la pérdida de Y está relacionada con que los hombres tengan una esperanza de vida más corta que las mujeres, los datos existentes sugieren que no afecta la supervivencia en personas con adenocarcinoma de pulmón. La investigación debe descubrir cómo las acciones de tales mutaciones y sus efectos en la supervivencia varían entre los tipos de cáncer, dice Theodorescu. Con esta mejor comprensión, la pérdida de Y algún día podría usarse como biomarcador para informar la toma de decisiones clínicas, afirma.
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