Le asignamos una tarea a nuestro nuevo modelo C2S-Scale 27B: encontrar un fármaco que actúe como un amplificador condicional, uno que aumente la señal inmune solo en un entorno específico de “contexto inmunológico positivo” donde ya estaban presentes niveles bajos de interferón (una proteína clave de señalización inmune), pero inadecuados para inducir la presentación de antígenos por sí solos. Esto requirió un nivel de razonamiento condicional que parecía ser una capacidad emergente de escala; Nuestros modelos más pequeños no pudieron resolver este efecto dependiente del contexto.
Para lograrlo, diseñamos una pantalla virtual de contexto dual para encontrar este efecto sinérgico específico. La pantalla virtual constó de dos etapas:
Positivo en contexto inmunológico: proporcionamos al modelo muestras de pacientes del mundo real con interacciones inmunes tumorales intactas y señalización de interferón de bajo nivel. Contexto inmunológico neutro: proporcionamos al modelo datos de líneas celulares aisladas sin contexto inmunológico.
Luego simulamos el efecto de más de 4000 medicamentos en ambos contextos y le pedimos al modelo que predijera qué medicamentos solo aumentarían la presentación de antígenos en el primer contexto, para sesgar la evaluación hacia el entorno relevante para el paciente. De los muchos candidatos a fármacos destacados por el modelo, una fracción (10-30%) de los resultados de los fármacos ya se conocen en la literatura anterior, mientras que los fármacos restantes son resultados sorprendentes sin ningún vínculo previo conocido con la prueba.
De la predicción a la validación experimental
Las predicciones del modelo eran claras. Identificó una sorprendente “división de contexto” para el inhibidor de la quinasa CK2 llamado silmitasertib (CX-4945). El modelo predijo un fuerte aumento en la presentación de antígenos cuando se aplicó silmitasertib en el entorno de “contexto inmunológico positivo”, pero poco o ningún efecto en el entorno de “contexto inmunológico neutral”. Lo que hizo que esta predicción fuera tan emocionante fue que se trataba de una idea novedosa. Aunque la CK2 se ha implicado en muchas funciones celulares, incluso como modulador del sistema inmunológico, no se ha informado en la literatura que la inhibición de CK2 mediante silmitasertib mejore explícitamente la expresión de MHC-I o la presentación de antígeno. Esto pone de relieve que el modelo estaba generando una hipótesis nueva y comprobable, y no simplemente repitiendo hechos conocidos.
Sin embargo, una predicción sólo es valiosa si puede validarse en una aplicación clínica. La verdadera prueba se realiza primero en el laboratorio y, finalmente, en la clínica.
Para la siguiente fase de nuestro proyecto, llevamos esta hipótesis a la mesa de laboratorio y la probamos en modelos de células neuroendocrinas humanas, un tipo de célula que el modelo no vio en absoluto durante el entrenamiento. Los experimentos demostraron:
El tratamiento de las células con silmitasertib solo no tuvo efecto sobre la presentación del antígeno (MHC-I). El tratamiento de las células con una dosis baja de interferón solo tuvo un efecto modesto. El tratamiento de las células tanto con silmitasertib como con dosis bajas de interferón produjo una amplificación marcada y sinérgica de la presentación del antígeno.
Sorprendentemente, en nuestras pruebas de laboratorio, la combinación de silmitasertib y dosis bajas de interferón dio como resultado un aumento de aproximadamente el 50 % en la presentación del antígeno, lo que haría que el tumor fuera más visible para el sistema inmunológico.
La predicción in silico del modelo se confirmó varias veces in vitro. C2S-Scale había identificado con éxito un nuevo amplificador condicional de interferón, lo que reveló una nueva vía potencial para hacer que los tumores “fríos” sean “calientes” y potencialmente más sensibles a la inmunoterapia. Si bien este es un primer paso temprano, proporciona una pista poderosa y validada experimentalmente para desarrollar nuevas terapias combinadas, que utilizan múltiples fármacos en conjunto para lograr un efecto más sólido.
Este resultado también proporciona un modelo para un nuevo tipo de descubrimiento biológico. Demuestra que al seguir las leyes de escala y construir modelos más grandes como C2S-Scale 27B, podemos crear modelos predictivos del comportamiento celular que sean lo suficientemente potentes como para ejecutar pantallas virtuales de alto rendimiento, descubrir biología condicionada por el contexto y generar hipótesis con base biológica.
Los equipos de Yale ahora están explorando el mecanismo descubierto aquí y probando predicciones adicionales generadas por IA en otros contextos inmunológicos. Con una mayor validación preclínica y clínica, estas hipótesis podrían, en última instancia, acelerar el camino hacia nuevas terapias.
Primeros pasos con C2S-Scale 27B
El nuevo modelo C2S-Scale 27B y sus recursos están disponibles hoy para la comunidad investigadora. Lo invitamos a explorar estas herramientas, aprovechar nuestro trabajo y ayudarnos a continuar traduciendo el lenguaje de la vida.