Cuando las neuronas de parvalbúmina fallan, el cerebro pierde su capacidad de imponer el ritmo. Los circuitos neuronales se activan de forma errática, la sincronización colapsa y del caos pueden surgir enfermedades como la esquizofrenia y la epilepsia. Estas raras células actúan como el sistema de frenado del cerebro, amortiguando la hiperactividad y manteniendo precisas las señales eléctricas. Investigadores de la Universidad de Lund han reprogramado células gliales humanas, el personal de apoyo del cerebro, directamente en neuronas funcionales de parvalbúmina, evitando por completo la ruta lenta e impredecible de las células madre.
Utilizando una combinación específica de cinco genes, el equipo obligó a las células gliales a abandonar su función de apoyo y adoptar la identidad de neuronas inhibidoras en cuestión de semanas, no de meses. Las células reprogramadas coinciden con las propiedades moleculares y eléctricas de las neuronas de parvalbúmina que se encuentran naturalmente en el cerebro, algo que ha demostrado ser notablemente difícil de lograr en el laboratorio.
Por qué es importante el atajo
Los métodos tradicionales requieren persuadir a las células madre a través de un largo proceso de desarrollo que imita la maduración del cerebro fetal. Las neuronas de parvalbúmina se forman tardíamente en el desarrollo fetal, lo que hace que sea particularmente difícil generarlas de manera confiable. El equipo de Lund eludió este cuello de botella activando directamente genes que empujan a las células gliales a través de una vía de linaje específica, terminando con las células candelabro, un subtipo especializado de parvalbúmina llamado así por sus estructuras elaboradas y ramificadas que controlan estrechamente los circuitos corticales.
En dos semanas, las células reprogramadas mostraron una agrupación neuronal distinta en esferoides tridimensionales. Mediante espectroscopía infrarroja, los investigadores observaron cambios químicos a medida que las proteínas y los lípidos se reorganizaban para adaptarse a la nueva identidad de las células. Las células se despojaron de su forma glial bipolar simple y brotaron árboles dendríticos complejos, que se extendieron a través de la estructura tridimensional como dedos esqueléticos.
“En nuestro estudio, hemos logrado por primera vez reprogramar células gliales humanas en neuronas de parvalbúmina que se parecen a las que existen naturalmente en el cerebro. También hemos podido identificar varios genes clave que parecen desempeñar un papel crucial en la transformación”, explica Daniella Rylander Ottosson.
La secuenciación de ARN de un solo núcleo confirmó las firmas moleculares de neuronas inhibidoras maduras. La electrofisiología reveló propiedades eléctricas funcionales, aunque las células reprogramadas aún no han alcanzado la velocidad máxima de “aumento rápido” de las neuronas de parvalbúmina en los cerebros humanos vivos. Es posible que sólo alcancen la madurez completa una vez integrados en circuitos neuronales en funcionamiento.
De los modelos de enfermedades a la reparación del cerebro
La aplicación inmediata es el modelado de enfermedades. Los científicos ahora pueden tomar células gliales de pacientes con epilepsia o esquizofrenia y generar sus neuronas de parvalbúmina en el laboratorio, preservando los antecedentes genéticos de cada paciente. Esto permite un estudio directo de por qué estas células críticas podrían estar fallando en individuos específicos.
La investigación también mapea la trayectoria genética que siguen las células gliales durante la reprogramación. El equipo identificó varios genes que determinan el destino, incluido RORA, que ayuda a gestionar las altas demandas de energía de las neuronas que se activan rápidamente. Estas hojas de ruta moleculares podrían perfeccionar los futuros esfuerzos de reprogramación y ayudar a impulsar a las células hacia una madurez funcional más completa.
La posibilidad a largo plazo (desencadenar esta reprogramación directamente dentro del cerebro) sigue siendo especulativa, pero no inverosímil. Debido a que el método evita una etapa de células madre, puede reducir los riesgos asociados con el crecimiento celular descontrolado. La conversión de células gliales locales en nuevos suministros de neuronas inhibidoras podría restaurar el equilibrio neuronal en los circuitos donde se ha roto, aunque aún queda mucho trabajo por hacer antes de que eso sea práctico.
Por ahora, el avance ofrece a los investigadores una forma fiable de producir algunas de las células más esquivas del cerebro. Publicado en Science Advances, el trabajo demuestra que se puede persuadir a las células de soporte existentes en el cerebro para que asuman funciones reguladoras que normalmente no desempeñan.
Avances científicos: 10.1126/sciadv.adv0588
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