El compuesto fúngico verticilina A, descubierto hace más de 50 años, ha sido considerado durante mucho tiempo por su potencial capacidad para combatir el cáncer. SLos científicos han logrado sintetizar artificialmente el compuesto por primera vez, lo que significa que pueden estudiarlo con más detalle y potencialmente desarrollar nuevos tratamientos contra el cáncer.
Ser capaz de producir verticilina A bajo demanda en el laboratorio es un gran paso adelante. En la naturaleza, se encuentra sólo en pequeñas cantidades en un hongo microscópico y es muy difícil de extraer.
Hasta ahora, la compleja estructura química y la inestabilidad inherente de la verticilina A hacían que fuera difícil sintetizarla, pero investigadores del MIT y la Facultad de Medicina de Harvard han superado ambos problemas.
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La clave era encontrar una manera de reelaborar el enfoque que el químico del MIT Mohammad Movassaghi había utilizado antes para sintetizar compuestos similares, que se diferenciaban de la verticilina A en sólo unos pocos átomos.
“Apreciamos mucho mejor cómo esos sutiles cambios estructurales pueden aumentar significativamente el desafío sintético”, dice Movassaghi.
“Ahora tenemos la tecnología que nos permite no sólo acceder a ellos por primera vez, más de 50 años después de que fueron aislados, sino que también podemos crear muchas variantes diseñadas, que pueden permitir estudios más detallados”.
Las moléculas de verticilina A son básicamente dos mitades idénticas fusionadas, creando lo que se conoce como una molécula de dímero. Suena simple de hacer, pero la estructura 3D de la verticilina A debe estar dispuesta con precisión para que se forme el compuesto.
Para construir verticilina A, los investigadores utilizaron algunos trucos, cambiando el orden en el que agregaban moléculas y protegiendo los enlaces frágiles para que no se rompieran durante la síntesis. Su proceso de 16 pasos, que “desenmascaró” algunos de los grupos funcionales de la verticilina A después de unir sus dos mitades, proporcionó a los investigadores la estructura tridimensional precisa que necesitaban.
“Lo que aprendimos fue que el momento de los acontecimientos es absolutamente crítico”, dice Movassaghi.
“Tuvimos que cambiar significativamente el orden de los eventos de formación de vínculos”.
Los investigadores probaron su nuevo compuesto sintético y varias variaciones del mismo en células cultivadas en laboratorio de glioma difuso de línea media (DMG), un cáncer cerebral agresivo que afecta a los niños.
Las moléculas relacionadas con la verticilina A se habían mostrado previamente prometedoras en la destrucción de células DMG, y esto se observó nuevamente en las nuevas pruebas con células cancerosas cultivadas en laboratorio.
Un análisis más detallado también reveló que el nuevo compuesto sintético estaba alcanzando sus objetivos proteicos previstos dentro de las células.
Ahora que la verticilina A se ha sintetizado por primera vez, el trabajo para comprender cómo interactúa con el cáncer y cómo podría adaptarse a los tratamientos puede llevarse a un nivel completamente nuevo.
“Los compuestos naturales han sido recursos valiosos para el descubrimiento de fármacos y evaluaremos plenamente el potencial terapéutico de estas moléculas integrando nuestra experiencia en química, biología química, biología del cáncer y atención al paciente”, afirma el biólogo químico Jun Qi, de la Facultad de Medicina de Harvard.
La investigación ha sido publicada en el Journal of the American Chemical Society.