El cannabis es una planta talentosa que esconde una farmacopea en sus flores y follaje. Muchos de sus compuestos evolucionaron hace millones de años para disuadir plagas o patógenos, pero los humanos han encontrado algunos usos adicionales en los últimos milenios.
Un nuevo estudio profundiza en el pasado del cannabis para explorar los orígenes evolutivos de algunos de sus compuestos bioactivos más famosos: el tetrahidrocannabinol (THC), el cannabidiol (CBD) y el cannabicromeno (CBC).
Utilizando una técnica llamada reconstrucción de secuencia ancestral (ASR), investigadores de la Universidad e Investigación de Wageningen en los Países Bajos arrojaron luz sobre enzimas extintas hace mucho tiempo que produjeron estos compuestos en un ancestro del cannabis. También “resucitaron” las antiguas enzimas para probar cómo funcionaban.
Relacionado: La microdosis de cannabis detiene el deterioro del Alzheimer en un ensayo sin precedentes
Si bien sus hallazgos son valiosos por lo que aportan a nuestra comprensión de la evolución, también tienen aplicaciones prácticas.
“Estas enzimas ancestrales son más robustas y flexibles que sus descendientes”, explica el científico biosistemático Robin van Velzen, “lo que las convierte en puntos de partida muy atractivos para nuevas aplicaciones en la biotecnología y la investigación farmacéutica”.
Hemos cultivado cannabis desde la prehistoria, usándolo como alimento, tejido, medicina y diversión. Hoy en día, los científicos saben que la planta puede producir cientos de cannabinoides, terpenos, flavonoides y otros fitoquímicos diferentes, algunos de los cuales tienen propiedades medicinales o psicoactivas únicas.
El estudio se centra en enzimas específicas conocidas como cannabinoides oxidociclasas, que convierten el ácido cannabigerólico (CBGA) en otros cannabinoides con diferentes efectos bioactivos, ejerciendo así una influencia significativa sobre el potencial terapéutico del cannabis.
A pesar de la clara importancia de las oxidociclasas cannabinoides, estas enzimas aún no se conocen bien. Con poca claridad sobre su historia o su mecánica, los autores buscaron aprender más sobre ellos volviendo sobre su historia y reconstruyendo a sus ancestros extintos.
En las plantas de cannabis modernas, la producción de THC, CBD y CBC depende de tres enzimas distintas, cada una de las cuales se especializa en producir solo uno de los cannabinoides. Sin embargo, según los autores del estudio, es posible que las cosas hubieran funcionado de manera diferente hace millones de años.
“Al resucitar y caracterizar tres oxidociclasas cannabinoides ancestrales, probamos experimentalmente la hipótesis de que la metabolización del CBGA surgió en un ancestro reciente del cannabis”, escriben.
Basado en secuencias de ADN relacionadas en plantas modernas, ASR permite a los científicos reconstruir un gen ancestral a partir de una alineación de secuencias múltiples, lo que hace posible resucitar proteínas antiguas.
Utilizando este enfoque, el equipo recreó las enzimas del cannabis extintas tal como eran hace millones de años, antes de la aparición del cannabis moderno (o de los humanos modernos).
El ancestro común de las oxidociclasas cannabinoides modernas aparentemente podría producir varios tipos diferentes de cannabinoides a la vez. Las enzimas especializadas en un único compuesto aparecieron más tarde, tras las duplicaciones genéticas que se produjeron a medida que evolucionaba el cannabis.
Estos resultados sugieren que la capacidad de metabolizar CBGA surgió en un ancestro reciente del cannabis, y que las primeras oxidociclasas cannabinoides eran enzimas “promiscuas”, que producían precursores de múltiples cannabinoides en lugar de especializarse en solo uno como lo hacen sus contrapartes modernas.
Los hallazgos también “confirman que la adquisición de la actividad cannabinoide oxidociclasa surgió de forma independiente” en la familia del cannabis y en plantas productoras de cannabinoides lejanamente relacionadas, como los rododendros, escriben los investigadores.
En comparación con las enzimas modernas, los ancestros reconstruidos eran más fáciles de producir en microbios como las células de levadura, descubrió el equipo. Esto es relevante dado el creciente enfoque en los métodos biotecnológicos más que botánicos de producción de cannabinoides.
“Lo que antes parecía evolutivamente ‘inacabado’ resulta ser muy útil”, afirma van Velzen.
El CBC, por ejemplo, es un cannabinoide que tiene propiedades antiinflamatorias y analgésicas, aunque las plantas de cannabis modernas no producen mucho.
Sin embargo, una antigua enzima reconstruida en el nuevo estudio representa un “intermedio evolutivo” que sobresale en la producción de CBC.
“En la actualidad no existe ninguna planta de cannabis con un alto contenido natural de CBC”, afirma van Velzen. “Por lo tanto, la introducción de esta enzima en una planta de cannabis podría conducir a variedades medicinales innovadoras”.
El estudio fue publicado en Plant Biotechnology Journal.