A medida que envejecemos, las marcas químicas de nuestro ADN cambian lentamente. Ahora, un estudio revela que esta “desviación” en las células madre intestinales está alimentada por la inflamación y la señalización celular alterada, y puede ayudar a explicar por qué nuestro riesgo de cáncer colorrectal aumenta con la edad.
El equipo internacional de investigadores ha llamado a este proceso deriva asociada al envejecimiento y el cáncer de colon (ACCA), e implica cambios en la metilación del ADN que pueden “activar” o desactivar genes sin alterar el ADN, llamados cambios epigenéticos.
En este caso, la deriva conduce al silenciamiento gradual de genes que ayudan a suprimir la formación de tumores, permitiendo que el riesgo de cáncer se acumule en cada vez más células del intestino, mucho antes de que aparezcan los tumores.
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“Observamos un patrón epigenético que se hace cada vez más evidente con la edad”, afirma el biólogo molecular Francesco Neri, de la Universidad de Turín, en Italia.
Comenzando con lo que se sabía (que la deriva epigenética se ha relacionado con el cáncer y que el riesgo de cáncer colorrectal aumenta con la edad), los investigadores estudiaron tejido tanto de colones humanos sanos como de tumores de cáncer de colon, buscando patrones de metilación comunes.
Encontraron patrones similares de silenciamiento de genes en personas mayores y en tejido canceroso, lo que sugiere un proceso subyacente común.
Experimentos adicionales en modelos de ratón y organoides (minitripas cultivadas en el laboratorio) ayudaron a los investigadores a establecer qué impulsaba la deriva y cómo se propagaba, y confirmaron que era exclusiva de los intestinos.
La atención se centró en las criptas intestinales, pequeñas bolsas en el revestimiento del intestino que albergan células madre que renuevan el revestimiento intestinal. Los experimentos demostraron que la deriva ACCA se origina dentro de estas células madre y luego se expande a medida que las criptas se dividen y se propagan.
Esto es lo que está sucediendo: el aumento de la inflamación, la reducción de las señales de crecimiento y la reducción de los niveles de hierro en las células madre de las criptas intestinales se combinan para alterar los procesos que ordenan la metilación, lo que lleva a la desactivación de genes, de una manera que potencialmente permite que se desarrolle el cáncer.
“Con el tiempo, se desarrollan en el tejido cada vez más áreas con un perfil epigenético más antiguo”, afirma la bióloga molecular Anna Krepelova, de la Universidad de Turín. “A través del proceso natural de división de las criptas, estas regiones se amplían continuamente y pueden seguir creciendo durante muchos años”.
“Cuando no hay suficiente hierro en las células, quedan marcas defectuosas en el ADN. Y las células pierden su capacidad de eliminar estas marcas”.
A medida que las criptas impulsadas por células madre se dividen y multiplican, los parches de tejido con perfiles epigenéticos más antiguos y propensos al cáncer se expanden gradualmente. Esto crea con el tiempo más bolsas no saludables en todo el intestino.
La inflamación, el desequilibrio del hierro y la menor señalización del crecimiento pueden acelerar la deriva epigenética, lo que significa que el proceso de envejecimiento y una mayor vulnerabilidad al cáncer pueden ocurrir antes en el intestino de lo que se pensaba anteriormente.
Estas zonas de peligro variarán entre personas, al igual que el riesgo de cáncer, pero ahora sabemos más sobre cómo el cáncer colorrectal tiene más oportunidades de aparecer a medida que envejecemos.
Es alentador que, en los organoides, los investigadores pudieran ralentizar e incluso revertir parcialmente la deriva epigenética al aumentar la absorción de hierro o restaurar señales de crecimiento celular específicas.
“Esto significa que el envejecimiento epigenético no tiene por qué ser un estado final fijo”, dice Krepelova. “Por primera vez, estamos viendo que es posible modificar los parámetros del envejecimiento que se encuentran en lo más profundo del núcleo molecular de la célula”.
La investigación ha sido publicada en Nature Aging.