LOS RATONES estaban casi libres de cáncer. Veintiséis días después de que los investigadores les inyectaran agresivas células de cáncer colorrectal, células diseñadas para extenderse a los pulmones, los tumores habían desaparecido casi por completo. No encogido. No ralentizado. Desaparecido.
¿El tratamiento? Cúmulos moleculares apenas visibles bajo un microscopio, construidos a partir de ARN y cargados con una carga que mata el cáncer.
Peixuan Guo de la Universidad Estatal de Ohio y su equipo han pasado décadas descubriendo cómo convertir la versatilidad del ARN en un arma. Las moléculas pueden plegarse, torcerse y autoensamblarse como bloques de Lego. Son lo suficientemente resbaladizos como para pasar por espacios reducidos. Y a diferencia de muchas nanopartículas sintéticas que se acumulan en el hígado o el bazo, estas estructuras de ARN se eliminan rápidamente a través de los riñones.
Ahora el grupo de Guo ha agrupado esas propiedades en lo que llaman micelas de ARN: haces esféricos de hebras de ARN que se agrupan alrededor de un núcleo de colesterol. Cada micela lleva diez copias de gemcitabina, un fármaco de quimioterapia estándar, junto con un pequeño ARN de interferencia diseñado para desactivar la survivina, una proteína que ayuda a las células cancerosas a resistir la muerte.
“Es un enfoque doble”, afirma Daniel Binzel, que trabajó en el estudio. La quimioterapia daña el ADN. El ARNip bloquea los mecanismos de supervivencia que las células cancerosas normalmente despliegan en respuesta. Ataca desde dos ángulos simultáneamente y las células no pueden adaptarse lo suficientemente rápido.
Lo que hace que estas micelas sean inusuales es la forma en que navegan por el cuerpo. Su flexibilidad similar al caucho les permite deformarse al pasar a través de vasos sanguíneos tumorales con fugas (una peculiaridad de la biología del cáncer según la cual los tumores sólidos crean una vasculatura nueva y malformada). Una vez dentro, una molécula objetivo en la superficie de la micela se adhiere a los receptores EpCAM sobreexpresados en las células de cáncer colorrectal. La micela se une, es arrastrada hacia adentro y libera su carga útil.
El equipo probó esto en ratones con una forma particularmente desagradable de cáncer colorrectal: células HT29 seleccionadas durante múltiples rondas de trasplante por su capacidad para colonizar los pulmones. Este modelo imita la enfermedad metastásica humana, en la que el cáncer se propaga desde el colon a los pulmones. Es un diagnóstico desalentador. Sólo alrededor del 16% de los pacientes sobreviven cinco años.
Seis inyecciones durante tres semanas, comenzando cinco días después de la introducción de las células cancerosas. Los ratones que recibieron micelas cargadas con ARNip de gemcitabina y survivina estaban casi libres de tumores el día 26. Los controles que recibieron quimioterapia sola o ARNip solo mostraron mucha menos mejora. La combinación estaba logrando algo que ninguna terapia podía lograr de forma independiente.
Hay un contexto más amplio aquí. Los pequeños ARN de interferencia han sido promocionados para el tratamiento del cáncer desde su descubrimiento en 1998, pero pocos han logrado su aprobación. El problema siempre ha sido la entrega. Llevar el ARNip a donde necesita ir sin que las enzimas lo mastiquen o quede atrapado en compartimentos celulares donde no puede funcionar. Y las células cancerosas son notoriamente buenas para desarrollar resistencia a terapias únicas.
El equipo de Guo evita ambas cuestiones. La propia estructura del ARN proporciona protección y orientación. Y al combinar la quimioterapia con el silenciamiento de genes en la misma partícula, la resistencia se vuelve más difícil. La célula cancerosa no puede simplemente regular positivamente una vía para sobrevivir.
“Demostramos que una nanopartícula puede transportar un fármaco y un ARN terapéutico al mismo tiempo, y también utilizamos un ligando de ARN”, dice Guo. Tres funciones en una estructura autoensamblada: focalización, quimioterapia y silenciamiento genético.
Las micelas se forman espontáneamente cuando se mezclan las cadenas de ARN adecuadas en solución. Las etiquetas de colesterol en una hebra impulsan el conjunto en estructuras esféricas, muy parecidas a las moléculas de jabón que se agrupan en burbujas. Sin fabricación compleja. Sin pasos de química orgánica. Mezclar, calentar, enfriar lentamente. Hecho.
El entusiasmo de Guo tiene sus raíces en cuatro décadas de trabajo. En la década de 1980, cuando era estudiante de posgrado, publicó pruebas de que segmentos cortos de ARN no codificante tenían importantes funciones celulares. Una afirmación controvertida en una época en la que el ARN se consideraba principalmente como mensajero del ADN. Su predicción de que las terapias de ARN se convertirían en una clase de fármacos importante ha comenzado a confirmarse, con las recientes aprobaciones de la FDA para tratamientos basados en ARN.
Por supuesto, es necesario hacer algunas advertencias sobre estos resultados obtenidos con el ratón. Los ratones no son humanos. Los tumores que crecen a partir de líneas celulares inyectadas no replican perfectamente la complejidad de los cánceres que se desarrollan naturalmente. Y la propagación metastásica en ratones ocurre más rápido y de manera más predecible que la progresión caótica de la enfermedad humana.
Aún así, la metástasis pulmonar del cáncer colorrectal sigue siendo en gran medida intratable con las opciones actuales, por lo que incluso el progreso incremental es importante. Los investigadores no encontraron ninguna toxicidad obvia de las micelas. Sin pérdida de peso ni daños a órganos en los controles de seguridad preliminares. Eso no es nada. Los efectos secundarios de la quimioterapia a menudo se deben a que, junto con los tumores, afectan al tejido sano.
La tecnología ya tiene licencia para RNA Nanobiotics, una empresa de Cambridge, Massachusetts, que posee patentes sobre las plataformas de nanopartículas de ARN de Guo. Los ensayos clínicos serían el siguiente paso, aunque esos plazos se extienden años hacia el futuro.
El trabajo también se conecta con un artículo metodológico que el grupo publicó simultáneamente en Nature Protocols, esencialmente un libro de recetas para construir estas estructuras. Otros laboratorios ahora pueden intentar variaciones: diferentes fármacos, diferentes moléculas objetivo, diferentes configuraciones de ARN.
Kai Jin, el primer autor del estudio y estudiante de doctorado en el laboratorio de Guo, ve el trabajo de las micelas como una prueba de concepto para una idea más amplia. La naturaleza modular del ARN significa que los investigadores pueden intercambiar componentes dentro y fuera con relativa facilidad. ¿Quiere atacar un cáncer diferente? Cambiar el ligando de superficie. ¿Quiere entregar un medicamento diferente? Modifica la química. El andamiaje subyacente sigue siendo el mismo.
Queda por ver si esa modularidad se traslada más allá de los modelos de mouse. La biología humana tiene una manera de confundir incluso las demostraciones de laboratorio más elegantes. Pero por ahora, esos ratones casi libres de tumores representan un pequeño y tangible paso adelante para una enfermedad que lo necesita desesperadamente.
Enlace del estudio: https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202521863
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