Así como los pinzones de Darwin evolucionaron en respuesta a la selección natural para sobrevivir, las células que forman un tumor canceroso contrarrestan de manera similar las presiones selectivas para sobrevivir, evolucionar y propagarse. Los tumores son, de hecho, conjuntos complejos de células con su propia estructura única y capacidad de cambiar.
Hoy en día, las herramientas de inteligencia artificial y aprendizaje automático ofrecen una oportunidad incomparable para iluminar las reglas generalizables que gobiernan la progresión tumoral a nivel genético, epigenético, metabólico y microambiental.
Matthew G. Jones, profesor asistente en el Departamento de Biología del MIT, el Instituto Koch para la Investigación Integrativa del Cáncer y el Instituto de Ingeniería y Ciencias Médicas, espera utilizar enfoques computacionales para construir modelos predictivos: jugar una partida de ajedrez con el cáncer, dando sentido a la capacidad de un tumor para evolucionar y resistir el tratamiento con el objetivo final de mejorar los resultados de los pacientes. En esta entrevista, describe su trabajo actual.
P: ¿En qué aspecto de la progresión tumoral está trabajando para explorar y caracterizar?
R: Una historia muy común con el cáncer es que los pacientes responden a una terapia al principio y luego, eventualmente, ese tratamiento deja de funcionar. La razón por la que esto sucede en gran medida es que los tumores tienen una capacidad increíble y muy desafiante para evolucionar: la capacidad de cambiar su composición genética, su composición de señalización de proteínas y su dinámica celular. El tumor como sistema también evoluciona a nivel estructural. A menudo, la razón por la que un paciente sucumbe a un tumor es porque el tumor ha evolucionado hasta un estado que ya no podemos controlar o porque evoluciona de manera impredecible.
En muchos sentidos, se puede pensar que los cánceres, por un lado, están increíblemente desregulados y desorganizados y, por otro lado, como si tuvieran su propia lógica interna, que cambia constantemente. La tesis central de mi laboratorio es que los tumores siguen patrones estereotipados en el espacio y el tiempo, y esperamos utilizar la computación y la tecnología experimental para decodificar los procesos moleculares subyacentes a estas transformaciones.
Nos centramos en una forma específica en la que evolucionan los tumores mediante una forma de amplificación del ADN llamada ADN extracromosómico. Extirpados del cromosoma, estos ecDNA están circularizados y existen como su propio conjunto separado de partículas de ADN en el núcleo.
Inicialmente descubierto en la década de 1960, se pensaba que el ecDNA era un evento poco común en el cáncer. Sin embargo, cuando los investigadores comenzaron a aplicar la secuenciación de próxima generación a grandes cohortes de pacientes en la década de 2010, parecía que estas amplificaciones de ADNec no solo conferían la capacidad de los tumores para adaptarse al estrés y a las terapias más rápidamente, sino que eran mucho más prevalentes de lo que se pensaba inicialmente.
Ahora sabemos que estas amplificaciones de ADNec son evidentes en aproximadamente el 25 por ciento de los cánceres, en los cánceres más agresivos: cerebro, pulmón y ovario. Hemos descubierto que, por diversas razones, las amplificaciones de ecDNA pueden cambiar las reglas según las cuales los tumores evolucionan de manera que les permitan acelerar hacia una enfermedad más agresiva de maneras muy sorprendentes.
P: ¿Cómo se utiliza el aprendizaje automático y la inteligencia artificial para estudiar las amplificaciones del ecDNA y la evolución de los tumores?
R: Existe el mandato de traducir lo que estoy haciendo en el laboratorio para mejorar la vida de los pacientes. Quiero comenzar con datos de pacientes para descubrir cómo las diversas presiones evolutivas están impulsando las enfermedades y las mutaciones que observamos.
Una de las herramientas que utilizamos para estudiar la evolución de los tumores son las tecnologías de rastreo de linajes unicelulares. En términos generales, nos permiten estudiar los linajes de células individuales. Cuando tomamos muestras de una célula en particular, no sólo sabemos cómo es esa célula, sino que (idealmente) podemos señalar exactamente cuándo aparecieron mutaciones agresivas en la historia del tumor. Esa historia evolutiva nos brinda una manera de estudiar estos procesos dinámicos que de otro modo no podríamos observar en tiempo real, y nos ayuda a entender cómo podríamos interceptar esa evolución.
Espero que mejoremos en la estratificación de los pacientes que responderán a ciertos medicamentos, para anticipar y superar la resistencia a los medicamentos e identificar nuevos objetivos terapéuticos.
P: ¿Qué te emocionó al unirte a la comunidad del MIT?
R: Una de las cosas que realmente me atrajo fue la integración de la excelencia tanto en ingeniería como en ciencias biológicas. En el Instituto Koch, cada piso está estructurado para promover esta interfaz entre ingenieros y científicos básicos, y más allá del campus, podemos conectarnos con todas las empresas de investigación biomédica en el área metropolitana de Boston.
Otra cosa que me atrajo del MIT fue el hecho de que pone un fuerte énfasis en la educación, la formación y la inversión en el éxito de los estudiantes. Personalmente creo que lo que distingue la investigación académica de la investigación industrial es que la investigación académica es fundamentalmente un trabajo de servicio, en el sentido de que estamos capacitando a la próxima generación de científicos.
Siempre fue una de mis misiones aportar excelencia a las disciplinas tecnológicas tanto computacionales como experimentales. Los tipos de aprendices que espero reclutar son aquellos que estén ansiosos por colaborar y resolver grandes problemas que requieren ambas disciplinas. El KI [Koch Institute] está configurado de manera única para este tipo de laboratorio híbrido: mi laboratorio seco está justo al lado de mi laboratorio húmedo, y es una fuente de colaboración y conexión, y eso refleja la visión general de KI.