Una micrografía electrónica de barrido de una célula nerviosa de ratón afectada por versiones mal plegadas de las proteínas amiloide y beta, que se cree que provocan la enfermedad de Alzheimer.
LINNEA RUNDGREN/IMAGEN LINEAL/BIBLIOTECA DE FOTOS DE CIENCIA
Está creciendo el interés en utilizar el sistema de eliminación de desechos del cerebro para retrasar o aliviar la enfermedad de Alzheimer. Ahora, se ha descubierto que una nueva técnica que ayuda a eliminar grumos tóxicos de proteínas asociadas al Alzheimer del cerebro de ratones mejora su rendimiento en pruebas de memoria y aprendizaje.
Esto se hace apuntando a un receptor, llamado DDR2, que se investiga más comúnmente para la salud pulmonar. “Si se bloquea la vía DDR2, en teoría se producirá menos proteína beta amiloide y, al mismo tiempo, se aumentará la eliminación de desechos de la proteína”, dice Jia Li de la Universidad Médica de Guangzhou en China. “Por lo tanto, esperamos que finalmente pueda revertir el Alzheimer”.
Se cree ampliamente que la acumulación de proteínas mal plegadas conocidas como placas amiloides y ovillos de tau en el cerebro desencadena la enfermedad de Alzheimer. Los medicamentos pueden eliminar los grupos de amiloide, pero esto no se ha traducido en una gran mejora en los síntomas del Alzheimer. Ahora los esfuerzos se orientan cada vez más hacia otros enfoques, como estimular el sistema glifático, que elimina los desechos de nuestro cerebro.
Li y sus colegas están aprovechando esto, haciendo zoom sobre un receptor incrustado en la membrana de las células que parece mejorar la acción glinfática como una de sus muchas funciones. Jin Su, un miembro del equipo de Li que también está en la Universidad Médica de Guangzhou, está investigando el DDR2 (receptor 2 del dominio de discoidina) para la fibrosis pulmonar. Esta afección pulmonar se produce cuando la red de proteínas que rodean a las células, conocida como matriz extracelular, se vuelve disfuncional, lo que provoca que se deposite demasiada proteína estructural colágeno, lo que restringe el suministro de oxígeno a las células.
Ha habido indicios de que la disfunción de la matriz extracelular está relacionada con el depósito de proteínas amiloides y tau en el Alzheimer, con efectos similares. “Este bloqueo del oxígeno podría ser lo que causa problemas para pensar o recordar”, dice Li.
Para investigar la participación de DDR2, los investigadores comenzaron buscándolo en bases de datos de tejido humano y descubrieron que casi nunca se ve. Pero cuando observaron muestras de cerebros de personas con Alzheimer, encontraron mucha cantidad. “Somos los primeros en confirmar que DDR2 se encuentra en gran abundancia en el tejido cerebral de la persona con Alzheimer”, dice Su.
A través de una serie de experimentos en células de primates humanos y no humanos, y en modelos de ratón con Alzheimer, los investigadores creen que DDR2 regula la disfunción celular que causa los síntomas de la enfermedad.
Esto se basa en el hecho de que tres tipos de células parecen aumentar la cantidad de DDR2 en sus membranas durante la enfermedad de Alzheimer. Los primeros son los astrocitos reactivos, que rodean grupos de beta amiloide; el segundo son los fibroblastos perivasculares, que alteran su actividad antes de la aparición del Alzheimer; y el tercero son las células epiteliales del plexo coroideo, que son importantes para la producción de líquido cefalorraquídeo, crucial para el sistema glifático.
Estos resultados sugieren que apuntar a DDR2 podría influir en múltiples aspectos de la enfermedad de Alzheimer a la vez, dice Shiju Gu de la Universidad de Harvard. Pero dada la complejidad de la enfermedad, “plantearé aquí un gran signo de interrogación en términos de revertir el Alzheimer”, afirma.
A continuación, los investigadores desarrollaron un anticuerpo monoclonal para atacar y eliminar los receptores DDR2. En un modelo de ratón con Alzheimer, esto mejoró tanto el aprendizaje espacial como la memoria, y los escáneres cerebrales mostraron una reducción en DDR2, menos placas amiloides y un sistema linfático más fuerte.
“Los resultados del ratón son en general alentadores y, dentro de los límites de un modelo de ratón, bastante impresionantes”, afirma Gu. “Reitera la importancia de la función glifática y la dinámica del fluido cerebral en la salud del cerebro. Esto sugiere que DDR2 es un objetivo legítimo para un posible tratamiento del Alzheimer”.
A César Cunha, del Centro de Investigación Metabólica Básica de la Fundación Novo Nordisk en Dinamarca, le gusta que los investigadores vayan más allá de centrarse únicamente en las placas amiloides, pero dice que los ratones modelaron un tipo relativamente raro de enfermedad de Alzheimer que se hereda y aparece antes de lo habitual. No está claro si el anticuerpo funcionaría tan bien en el Alzheimer de aparición tardía, que es más común, afirma.
Sin embargo, Su sostiene que la regulación positiva de DDR2 se observa en personas con Alzheimer tanto familiar como de aparición tardía, lo que sugiere que el tratamiento tendría una amplia eficacia. La expresión de DDR2 también parece aumentar con el envejecimiento y la hipoxia, afirma, ambos factores de riesgo en el Alzheimer de aparición tardía.
Los investigadores ahora están realizando un ensayo clínico que utiliza un marcador para monitorear los niveles de DDR2 en el cerebro de personas con Alzheimer para determinar hacia dónde dirigir el anticuerpo, dice Li. También están desarrollando un anticuerpo más pequeño para cruzar de manera más eficiente la barrera hematoencefálica.
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