Las enfermedades autoinmunes, en las que el propio sistema inmunológico del cuerpo ataca por error, son mucho más comunes en las mujeres, y un nuevo estudio que analiza más de 1,25 millones de células sanguíneas explica en gran medida por qué.
El análisis, dirigido por un equipo del Instituto Garvan de Investigación Médica de Australia, reveló más de 1.000 “interruptores” genéticos en las células inmunitarias que funcionan de manera diferente según el sexo.
En resumen, estas variaciones en la actividad genética significan que las vías inflamatorias que responden a las amenazas probablemente estén más activas en las mujeres, lo que lleva a un mayor riesgo de enfermedades como el lupus y la esclerosis múltiple.
“Nuestros hallazgos muestran que el sistema inmunológico debe estudiarse teniendo en cuenta el sexo”, afirma el biólogo computacional Seyhan Yazar, del Instituto Garvan.
“Aunque sabemos que los sistemas inmunológicos de hombres y mujeres difieren, muchos estudios todavía pasan por alto estas diferencias, lo que puede limitar nuestra comprensión de las enfermedades y, a su vez, sesgar las opciones de tratamiento”.
Se extrajeron muestras de sangre de 982 participantes del estudio, 564 mujeres y 418 hombres.
A continuación, los investigadores utilizaron la secuenciación de ARN unicelular (una medida precisa de la actividad genética) para observar las células mononucleares de sangre periférica (PBMC). Estas son células inmunes que circulan en la sangre, incluidos diferentes tipos de glóbulos blancos.
Es la primera vez que se estudian las diferencias en las células inmunitarias con este nivel de detalle; Los investigadores perfilaron células individuales, en lugar de promediar la actividad genética en una mezcla de células.
Se descubrió que los hombres y las mujeres tenían diferentes combinaciones de células inmunitarias: los hombres tenían más células inmunitarias monocíticas de “primera respuesta”, con codificación genética centrada en los conceptos básicos de mantenimiento, reparación y construcción.
Las mujeres tenían niveles más altos de células B y T en sus sistemas inmunológicos, lo que indica una fuerza de protección más adaptativa y especializada. Genéticamente, estas células estaban codificadas para estar en alerta máxima y listas para la acción.
Estar en alerta máxima significa que el sistema inmunológico femenino probablemente sea mejor para lidiar con invasores extraños, pero también aumenta las posibilidades de que el tejido sano sea atacado por error.
Ese razonamiento ha surgido de investigaciones anteriores sobre señales genéticas dependientes del sexo y otros factores, como anticuerpos y hormonas, pero este nuevo trabajo revela diferencias genéticas básicas que impulsan las respuestas inmunes a nivel unicelular.
“Habiendo demostrado que los genes femeninos están muy enriquecidos en las vías inflamatorias, ahora tenemos otra razón biológica de por qué el sistema inmunológico puede atacar por error más fácilmente los propios tejidos del cuerpo en las mujeres”, dice la bioinformática Sara Ballouz, de la Universidad de Nueva Gales del Sur en Australia.
“Si bien este perfil inmunológico altamente reactivo brinda a las mujeres una ventaja en la lucha contra las infecciones virales, conlleva una compensación biológica: una mayor predisposición a las enfermedades autoinmunes.
“Por otro lado, las células inmunes masculinas están menos preparadas para la inflamación, lo que hace que los hombres en general sean más susceptibles a infecciones y cánceres no reproductivos”.
Los “interruptores” genéticos que sustentan esta actividad celular, llamados loci de rasgos cuantitativos de expresión, se encontraron en algunos lugares sorprendentes: no sólo en los cromosomas X e Y que distinguen los sexos, sino también en los autosomas (cromosomas compartidos entre sexos).
Para establecer aún más la conexión autoinmune, se encontraron dos interruptores genéticos específicos activados en mujeres para los genes FCGR3A e ITGB2, genes previamente vinculados al lupus eritematoso sistémico, que es mucho más común en las mujeres.
Además de mejorar nuestra comprensión de las enfermedades autoinmunes y de por qué afectan con más frecuencia a las mujeres, los hallazgos también serán útiles para desarrollar tratamientos personalizados para estas enfermedades.
Para afecciones como el lupus, generalmente se recetan medicamentos de talla única para tratar de amortiguar la inflamación. Dado todo lo que sabemos sobre las diferencias biológicas entre hombres y mujeres, esos tratamientos serán potencialmente mucho más efectivos si se dirigen con mayor precisión.
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“Si queremos aprovechar el potencial de la medicina de precisión, debemos comprender estas variables biológicas fundamentales”, afirma el genetista estadístico Joseph Powell, del Instituto Garvan.
“Los tratamientos deben adaptarse no sólo a la enfermedad, sino también a cómo opera el sistema inmunológico del paciente a un nivel genético básico”.
La investigación ha sido publicada en The American Journal of Human Genetics.