El cannabis te da hambre. Este es, a estas alturas, uno de esos hechos que apenas es necesario mencionar. Y, sin embargo, los consumidores crónicos de cannabis son, en promedio, más delgados que los no consumidores. También tienen aproximadamente la mitad de probabilidades de desarrollar diabetes tipo 2. La contradicción ha estado presente en la literatura epidemiológica durante años, irritando silenciosamente a cualquiera que se tome en serio el metabolismo, y nadie ha encontrado una explicación particularmente satisfactoria para ello. Un estudio publicado en The Journal of Physiology esta semana no resuelve completamente la paradoja, pero sugiere algo realmente interesante sobre lo que sucede dentro del tejido adiposo.
Nicholas DiPatrizio, director del centro de investigación de cannabinoides de la Universidad de California en Riverside, sospechaba que la respuesta podría no estar en el THC en sí, sino en las docenas de otros compuestos que se encuentran junto a él en la planta. Para probar esto, su equipo llevó a cabo un experimento que era sencillo en diseño, aunque no en implicaciones: tomar ratones obesos alimentados con una dieta occidental alta en grasas y azúcar, y tratar a un grupo con delta-9 THC puro, y a otro con un extracto de planta entera de cannabis equivalente para obtener exactamente la misma dosis de THC. Entonces mira lo que pasa.
Dos resultados muy diferentes
Ambos tratamientos provocaron una pérdida de peso significativa. La masa grasa disminuyó, el peso corporal disminuyó y los ratones de ambos grupos terminaron notablemente más delgados que los controles obesos no tratados. Hasta ahora, muy parecido. Pero cuando los investigadores observaron la glucosa en sangre, los dos grupos divergieron marcadamente. Los ratones que recibieron THC puro todavía tenían una regulación alterada de la glucosa después de 30 días de tratamiento, el tipo de desregulación que, en los humanos, señala las primeras etapas de la diabetes tipo 2. Los ratones con extracto de plantas enteras, por el contrario, tuvieron un aclaramiento de glucosa que había regresado a los niveles observados en animales delgados y sanos. Misma dosis de THC, misma cantidad de peso perdido, resultado metabólico completamente diferente.
“Esto sugiere que el THC por sí solo no es responsable de los beneficios metabólicos asociados con el consumo de cannabis”, dijo DiPatrizio. “Otros compuestos de la planta parecen desempeñar un papel fundamental”.
Lo que hacen esos otros compuestos, específicamente, implica un eje de señalización que no recibe mucha atención fuera de los círculos especializados. El tejido graso no es simplemente un depósito de almacenamiento pasivo; es un órgano endocrino. Los adipocitos secretan hormonas (leptina, adiponectina, adipsina, entre otras) que se comunican con el páncreas, ayudando a regular la cantidad de insulina que se libera y la sensibilidad de otros tejidos a ella. En la obesidad, esta conversación se vuelve confusa. Las células grasas aumentan de tamaño, sus patrones de secreción cambian y las señales que llegan al páncreas comienzan a fallar. El resultado es un empeoramiento progresivo de la resistencia a la insulina, que eventualmente desemboca en una diabetes manifiesta.
Restaurando la señal
El equipo de la UCR descubrió que el extracto de toda la planta hizo un trabajo sustancialmente mejor al restaurar estas señales de adipocinas que el THC solo. Los niveles de leptina, crónicamente elevados en la obesidad, disminuyeron más en los ratones tratados con extracto. La adipsina, que tiende a disminuir en las enfermedades metabólicas, se recuperó de manera más completa. La expresión genética en el tejido adiposo visceral mostró un patrón que era, en varios sentidos, más cercano al de los animales delgados sanos en el grupo del extracto que en el grupo del THC. Los investigadores interpretan esto como evidencia de que el extracto está reparando algo específico en la interacción entre la grasa y el páncreas, el llamado eje adipoinsular, de una manera que el THC por sí solo no puede lograr.
El sistema endocannabinoide también está implicado. El cuerpo produce sus propias moléculas similares al cannabis y tiene receptores para ellas en todo el tejido adiposo, el intestino y el cerebro; en la obesidad, este sistema se desregula y los niveles de endocannabinoides aumentan crónicamente. La exposición crónica a cannabinoides en los ratones pareció restablecer parcialmente este tono. La lógica es un poco circular, pero apunta hacia algo: la cartera química completa de la planta podría estar haciendo algo más sutil de lo que cualquier compuesto individual puede replicar por sí solo.
El extracto utilizado en el estudio era relativamente complejo y contenía no sólo THC sino también tetrahidrocannabivarina, cannabinol, cannabigerol y pequeñas cantidades de CBD. Trabajos anteriores con roedores y algunos estudios limitados en humanos han señalado al THCV y al CBD como candidatos con sus propios efectos sobre el metabolismo de la glucosa, por lo que la cuestión de qué compuestos específicos son responsables de la mejora de la glucosa permanece realmente abierta. El laboratorio de DiPatrizio tiene como objetivo aislarlos y probarlos individualmente. Ese trabajo podría potencialmente identificar un compuesto no psicoactivo capaz de brindar el beneficio metabólico sin el efecto elevado, lo cual sería bastante útil.
El problema de los Munchies, revisado
También está la cuestión de cómo se produce la pérdida de peso. Es posible la supresión del apetito en los primeros días del tratamiento; la ingesta de alimentos disminuyó transitoriamente en la primera semana. Pero la ingesta se normalizó y los ratones siguieron perdiendo peso de todos modos, sin ningún cambio en la actividad física. Algo en la forma en que sus cuerpos dividían la energía debe haber cambiado. El estudio no midió directamente el gasto de energía de todo el cuerpo, lo cual los autores reconocen, y la bioenergética de las células grasas in vitro cambió de maneras complejas y dependientes de la dosis que no se corresponden claramente con una simple historia de “más quema”.
Los investigadores tienen cuidado de no exagerar las conclusiones. Los ratones eran machos, lo cual es importante porque el sistema endocannabinoide difiere entre sexos y, presumiblemente, también podría hacerlo la respuesta metabólica. Los animales también fueron alojados a temperaturas ligeramente por debajo de su zona termoneutral, lo que los mantiene quemando más energía para mantenerse calientes de todos modos, amplificando posiblemente los efectos metabólicos que no serían tan pronunciados en otras condiciones. Y nada de esto ocurre todavía en humanos. “No estamos sugiriendo que la gente deba consumir cannabis para controlar el peso o la diabetes”, dijo DiPatrizio, lo que probablemente sea una afirmación que valga la pena repetir.
Lo que el estudio hace es dar a la observación epidemiológica de larga data un esqueleto mecanicista plausible. Los datos de población que muestran tasas de diabetes más bajas entre los consumidores de cannabis han estado ahí durante la mayor parte de dos décadas; ahora hay una historia biológica, por incompleta que sea, de por qué podría ser así. Siguen siendo preguntas completamente abiertas si se mantiene en humanos, qué compuestos son responsables y cuáles son los riesgos de la exposición crónica a los cannabinoides, junto con los beneficios. “Los médicos, investigadores y formuladores de políticas deben estar atentos y prestar atención a este espacio”, dijo DiPatrizio. “Necesitamos enfoques basados en evidencia para comprender completamente tanto los riesgos como los beneficios potenciales del cannabis y sus componentes”. La política sobre el cannabis está cambiando rápidamente, las tasas de uso están aumentando y el cuadro clínico de la exposición a largo plazo aún está por definirse.
https://doi.org/10.1113/JP290431
Preguntas frecuentes
¿Por qué los consumidores de cannabis tienden a pesar menos a pesar del efecto munchies?
Los estudios de población muestran consistentemente que los consumidores habituales de cannabis tienen tasas más bajas de obesidad y diabetes tipo 2 que los no consumidores, a pesar de que se sabe que el cannabis estimula el apetito de forma aguda. La nueva investigación de UC Riverside sugiere que esta paradoja puede explicarse porque los compuestos distintos del THC en la planta afectan la forma en que el tejido graso se comunica con el páncreas, mejorando potencialmente la función metabólica de manera que contrarreste el aumento de la ingesta de alimentos con el tiempo.
¿Qué es el eje adipoinsular y por qué es importante para la diabetes?
El eje adipoinsular se refiere a la red de señalización entre las células grasas y el páncreas. El tejido graso libera hormonas como la leptina, la adiponectina y la adipsina que ayudan a regular la secreción y sensibilidad de la insulina. En la obesidad, esta comunicación se rompe, lo que contribuye al aumento del azúcar en sangre y, finalmente, a la diabetes tipo 2. El estudio de UC Riverside encontró que el extracto de planta entera de cannabis restauró esta señalización de manera más efectiva que el THC puro, lo que puede explicar por qué el extracto mejoró la tolerancia a la glucosa, mientras que el THC solo no lo hizo.
¿Es esta investigación suficiente para sugerir el cannabis como tratamiento para la diabetes?
No, y los investigadores son explícitos al respecto. El estudio se realizó en ratones macho, no en humanos, y no se midió directamente el gasto energético de todo el cuerpo. Las diferencias de sexo en la señalización de los cannabinoides significan que es posible que los resultados no se traduzcan por igual en las mujeres, y se necesitarían ensayos clínicos en humanos antes de poder hacer recomendaciones terapéuticas. Los hallazgos se entienden mejor como una base mecanicista, no como una guía clínica.
¿Qué compuestos del cannabis podrían ser responsables de los beneficios de la glucosa?
El extracto utilizado en el estudio contenía varios cannabinoides además del THC, incluidos tetrahidrocannabivarina (THCV), cannabinol (CBN), cannabigerol (CBG) y pequeñas cantidades de CBD. Investigaciones anteriores han sugerido que el THCV y el CBD pueden influir de forma independiente en el metabolismo de la glucosa en modelos de roedores, pero identificar el compuesto o combinación específica responsable de la mejora en la eliminación de la glucosa que se observa aquí es el siguiente paso del laboratorio de DiPatrizio.
¿Podría esta investigación conducir a un tratamiento no psicoactivo para las enfermedades metabólicas?
Eso es precisamente en lo que trabaja DiPatrizio. Si los beneficios metabólicos pueden atribuirse a cannabinoides distintos del THC que no producen intoxicación, eventualmente será posible desarrollar terapias dirigidas que mejoren la sensibilidad a la insulina y la función del tejido graso sin los efectos psicoactivos del THC. Ese trabajo aún se encuentra en las primeras etapas preclínicas, pero el principio es sólido y los nuevos hallazgos le dan una dirección mecanicista más clara a seguir.
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