Dentro de una célula dendrítica algo se está decidiendo. La célula acaba de tragar un fragmento de restos de un tumor vecino muerto y ahora, en cierto sentido, lo está leyendo, traduciendo restos moleculares en instrucciones para las células T asesinas del sistema inmunológico. Que ese mensaje llegue con suficiente claridad como para desencadenar una respuesta efectiva resulta que no depende de nada obviamente inmunológico sino de un complejo proteico escondido en la membrana interna de las mitocondrias de la célula. El Complejo I, como se le conoce, uno de los caballos de batalla de la respiración celular, aparentemente está ejecutando un punto de control. Y cuando se rompe, o simplemente falla, toda la cadena de mando que conduce a la activación de las células T puede colapsar silenciosamente.
Eso, a grandes rasgos, es lo que ha descubierto un equipo dirigido por David Sancho del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) de España, en un trabajo publicado esta semana en Science Immunology. Las implicaciones van mucho más allá de la biología de las mitocondrias: abordan por qué algunas inmunoterapias contra el cáncer fallan, por qué los microambientes tumorales son tan efectivos para desactivar la respuesta inmune y tal vez cómo mejorar las vacunas basadas en células dendríticas.
Las células dendríticas son los centinelas más sofisticados del sistema inmunológico. En lugar de atacar directamente a los patógenos, funcionan como agentes de inteligencia, ingiriendo material extraño, procesándolo y presentando fragmentos de péptidos en su superficie para reunir a los linfocitos T. El proceso en el que se centró el equipo de Sancho se llama presentación cruzada y es claramente exigente. Implica transportar antígenos desde el compartimento endosómico donde fueron capturados hacia el citosol de la célula, cargarlos en moléculas MHC de clase I y mostrar el resultado a las células T CD8, que son las asesinas capaces de destruir células tumorales o células infectadas por virus. Las células dendríticas convencionales responsables de esto, el subconjunto cDC1, ya son algo raro; ahora parece que su desempeño es exquisitamente sensible a la salud de sus mitocondrias de una manera que nadie había apreciado antes.
El interruptor redox
“Descubrimos que el complejo mitocondrial I actúa como un auténtico interruptor metabólico. Sin su función adecuada, las células dendríticas pierden gran parte de su capacidad de activar los linfocitos T para combatir amenazas como tumores o virus”, afirma Sancho. El mecanismo que rastreó el equipo del CNIC es, en esencia, una historia redox. La función principal del Complejo I es oxidar NADH, una forma de la coenzima nicotinamida adenina dinucleótido, a NAD+. Cuando el complejo se deteriora, el NADH se acumula mientras que el NAD+ disminuye. Este cambio en la proporción, una especie de estrés reductivo, resulta tener muchas más consecuencias para las células dendríticas de lo que nadie había pensado anteriormente.
Trabajando con ratones diseñados para carecer de NDUFS4, una subunidad estructural esencial para la estabilidad del complejo I, los investigadores observaron que la presentación cruzada fallaba mientras que la presentación directa del antígeno permanecía prácticamente intacta. Las dos vías dependen claramente de diferentes condiciones metabólicas. La fagocitosis, la acidificación endosómica y la expresión del receptor de células T en la superficie de las células deficientes parecían más o menos normales; lo que falló fue el escape del material ingerido de los compartimentos endosómicos al citosol, el paso crítico de transferencia del que depende la presentación cruzada. Una menor cantidad de antígeno que atravesó significó que menos complejos péptido-MHC-I alcanzaron la superficie, lo que significó que menos células T CD8 recibieron señales de activación lo suficientemente fuertes como para importar.
Sofía C. Khouili, una de las coautoras del estudio, lo dice claramente: “cuando la función del complejo I se ve afectada, las células dendríticas luchan por presentar suficiente antígeno a los linfocitos T, lo que reduce tanto la activación de las células T como la respuesta inmune contra virus o tumores”.
Un rescate y una sorpresa
El experimento de rescate es quizás la parte más sorprendente del artículo. Cuando los investigadores restauraron el equilibrio NAD+/NADH en células deficientes en complejo I, ya sea añadiendo alfa-cetobutirato (un aceptor de electrones alternativo) o ribósido de nicotinamida (un precursor directo de NAD+), se recuperó la presentación cruzada. Sustancial y específicamente: la presentación directa no se vio afectada en ningún momento. Elena Priego, la otra coautora, describe esto como una clave para descubrir lo que realmente está sucediendo: “la clave reside en el aumento de la proporción NADH/NAD+ que resulta de la deficiencia del complejo I. Reequilibrar esta proporción por medios farmacológicos restablece la capacidad de las células dendríticas para activar los linfocitos T durante infecciones virales o respuestas antitumorales”. El equipo también demostró, en una línea de evidencia separada utilizando ratones genéticamente modificados que expresaban una enzima de levadura llamada NDI1 capaz de oxidar NADH de forma independiente, que restaurar la proporción por sí solo es suficiente. No es necesario que el yo complejo esté intacto; solo necesitas su producto.
La biología de los lípidos planteó un ligero enigma. Trabajos anteriores habían implicado a las gotitas de lípidos y la peroxidación de lípidos en el escape del antígeno endosómico, y las células con deficiencia de NDUFS4 mostraron perfiles de lípidos alterados y una peroxidación reducida. Pero cuando el equipo bloqueó farmacológicamente la peroxidación lipídica en células por lo demás sanas, la presentación cruzada apenas cambió. Por tanto, la peroxidación parece ser una consecuencia posterior del cambio redox, no su causa principal. El desequilibrio de NAD+ parece estar socavando la presentación cruzada a través de varios mecanismos simultáneamente, entre ellos un suministro reducido de ATP, una composición lipídica alterada y presumiblemente otros procesos sensibles al redox aún no mapeados. Una historia ordenada sobre un solo mecanismo habría sido satisfactoria; la realidad es bastante más confusa y quizás más creíble.
El problema de los tumores
Lo que hace que esto sea más que una nota académica sobre la bioquímica de la cadena de transporte de electrones es lo que sucede dentro de los tumores. Los microambientes tumorales son hostiles a las células inmunes en una variedad de formas bien caracterizadas, y una de las cosas que el equipo del CNIC encontró cuando observaron los datos de expresión genética disponibles públicamente fue que los cDC1 que se infiltran en los tumores muestran una expresión sistemáticamente reducida de las subunidades del complejo I. Esa correlación era, reconocen Sancho y su colega Michel Enamorado, exactamente el tipo de señal que se esperaría si la supresión metabólica de las células dendríticas fuera parte de cómo los tumores evaden la vigilancia: “Identificamos el complejo mitocondrial I en las células dendríticas como un punto de control clave y demostramos que corregir el desequilibrio químico interno asociado con su disfunción puede restaurar las respuestas inmunes en modelos experimentales”.
Los experimentos antitumorales fueron bastante decisivos a este respecto. Cuando el equipo cargó células dendríticas que carecían de NDUFS4 con antígeno tumoral y las utilizó como vacunas en ratones portadores de tumores, las células esencialmente fallaron: las metástasis pulmonares de las células de melanoma B16 no fueron controladas. Las células dendríticas de tipo salvaje vacunadas de la misma manera proporcionaron una protección sólida. La diferencia, funcionalmente, era la capacidad de realizar presentaciones cruzadas, y esa capacidad se rastreaba con el estado complejo I.
Hay una implicación incómoda acechando aquí para la medicina contra el cáncer. Varias terapias experimentales contra el cáncer utilizan inhibidores del complejo I, con el razonamiento de que las células tumorales tienden a depender en gran medida de la fosforilación oxidativa. Pero si esos inhibidores también atacan a las células dendríticas en el microambiente del tumor, pueden estar socavando la respuesta inmune necesaria para eliminar el tumor. Esa no es una pequeña advertencia. Los hallazgos del CNIC sugieren, como mínimo, que cualquier estrategia clínica que implique interferencia mitocondrial debería tener en cuenta lo que hace a las células inmunitarias, no sólo a las células tumorales.
Si los precursores de NAD+ como el ribósido de nicotinamida, que ya están disponibles como suplementos y que se están explorando para diversas afecciones metabólicas, podrían realmente mejorar la función de las células dendríticas en las personas es una pregunta que nadie está preparado para responder todavía. La traducción de ratón a humano es larga e incierta. Pero la lógica básica, que las células dendríticas necesitan un metabolismo redox mitocondrial funcional para presentar antígenos de forma cruzada, y que restaurar ese equilibrio puede rescatar su función inmune, parece lo suficientemente sólida como para que valga la pena seguirla. El puesto de control resulta estar, precisamente, en la central eléctrica.
https://doi.org/10.1126/sciimmunol.aef0098
Preguntas frecuentes
¿Qué es la presentación cruzada y por qué es importante para la inmunidad contra el cáncer?
La presentación cruzada es el proceso mediante el cual ciertas células inmunes, particularmente un subconjunto de células dendríticas llamadas cDC1, toman material del exterior de la célula y muestran fragmentos del mismo en moléculas MHC de clase I a las células T CD8. Esta es la vía que activa las células T asesinas del sistema inmunológico contra tumores y células infectadas por virus. Sin una presentación cruzada eficaz, las células T CD8 no reciben las señales de alarma que necesitan y los tumores pueden pasar desapercibidos o no controlados.
¿Qué hace realmente el complejo mitocondrial I?
El complejo I es el primero y el más grande de los complejos proteicos de la cadena de transporte de electrones mitocondrial. Su función principal es convertir NADH en NAD+ mientras transporta electrones a la cadena; esto impulsa la producción de ATP, la moneda energética de la célula. Fundamentalmente, también regula el equilibrio redox de la célula, la proporción entre formas oxidadas y reducidas de moléculas clave. Cuando el complejo I falla, el NADH se acumula y el NAD+ cae, creando lo que los investigadores llaman estrés reductivo.
¿Podría esto explicar por qué algunas inmunoterapias contra el cáncer no funcionan?
Es plausible. El estudio encontró una expresión reducida de las subunidades del complejo I en las células dendríticas que se infiltran en los tumores, lo que sugiere que el microambiente del tumor puede estar suprimiendo metabólicamente estas células inmunes. Si las células dendríticas cercanas a un tumor no pueden presentar antígenos de manera adecuada, la respuesta de las células T CD8 será débil independientemente de otras intervenciones. Esto podría ayudar a explicar algunos casos de fracaso de la inmunoterapia, aunque se necesita más investigación para establecer un vínculo causal directo en los pacientes.
¿Es la nicotinamida ribósida un tratamiento útil para este problema?
En experimentos con ratones, el ribósido de nicotinamida (una forma de vitamina B3 y precursor directo de NAD+) restableció con éxito la relación NAD+/NADH en células dendríticas deficientes en complejo I y se recuperó la presentación cruzada. Se desconoce si el mismo enfoque mejoraría significativamente la función inmune en pacientes con cáncer. La traducción clínica requiere comprender la dosis, la distribución en los tejidos y si las células dendríticas que se infiltran en el tumor realmente pueden acceder y utilizar el suplemento, nada de lo cual ha sido probado en humanos para este propósito específico.
¿Significa esto que los inhibidores del complejo I utilizados en el tratamiento del cáncer son contraproducentes?
Los hallazgos plantean esa preocupación. Algunas terapias experimentales contra el cáncer se dirigen al complejo I en las células tumorales, pero este estudio muestra que la actividad del complejo I en las células dendríticas es fundamental para generar una respuesta inmune antitumoral. La inhibición del complejo I en todos los tipos de células podría debilitar simultáneamente el sistema inmunológico y al mismo tiempo atacar el tumor, lo que podría reducir la eficacia general del tratamiento. Los investigadores sugieren que las estrategias terapéuticas deberían tener en cuenta los efectos sobre las células inmunitarias, no sólo sobre las propias células tumorales.
Nota rápida antes de seguir leyendo.
ScienceBlog.com no tiene muros de pago, ni contenido patrocinado, ni ningún objetivo más allá de hacer la ciencia correcta. Cada historia aquí está escrita para informar, no para impresionar a un anunciante o promover un punto de vista.
El buen periodismo científico requiere tiempo: leer los artículos, comprobar las afirmaciones, encontrar investigadores que puedan poner los hallazgos en contexto. Hacemos ese trabajo porque creemos que es importante.
Si encuentra útil este sitio, considere apoyarlo con una donación. Incluso unos pocos dólares al mes ayudan a mantener la cobertura independiente y gratuita para todos.