La molécula fue extraída por primera vez de una tira de corteza de planta en 2010, y los químicos han estado dándole vueltas desde entonces. Bisleuconotina A. Mata las células del cáncer de mama. Mata las células cancerosas de pulmón. Y durante dieciséis años nadie pudo fabricar esa sustancia en un laboratorio, lo que significaba que cualquiera que deseara convertirla en una droga estaba, en efecto, esperando la paciencia de un árbol.
Es posible que esa espera haya terminado. Un equipo de la Universidad de Chiba en Japón ha ensamblado bisleuconotina A en el laboratorio átomo por átomo, la primera vez que el compuesto se construye desde cero.
Para entender por qué esto llevó tanto tiempo, hay que observar qué es realmente la molécula. La bisleuconotina A pertenece a una familia en expansión llamada alcaloides indol monoterpenoides, o MIA, y es uno de los oligoméricos incómodos, lo que significa que está cosido a partir de más de una unidad de alcaloide en una forma tridimensional grande y grumosa. Ese volumen es precisamente lo que lo hace interesante para los desarrolladores de fármacos. Los fármacos convencionales de molécula pequeña tienden a ser planos y ordenados, y no son muy buenos para encajarse en las interfaces donde se encuentran dos proteínas, pero una molécula grande y retorcida como ésta podría encajarse allí y romper el contacto.
Interrumpir esas interacciones proteína-proteína es un sueño de larga data en oncología. El problema siempre ha sido conseguir suficientes moléculas que puedan hacerlo.
Las plantas ensamblan estas cosas sin esfuerzo, por supuesto, mediante enzimas refinadas durante millones de años. Los químicos, que trabajan sin esa maquinaria, se enfrentan a una estructura plagada de anillos entrelazados y un puñado de estereocentros, los puntos donde los átomos de la molécula tienen que organizarse en una dirección específica y no en otra. Si se equivoca uno solo, la actividad biológica puede simplemente desaparecer. De modo que la investigación farmacológica sobre los MIA oligoméricos ha avanzado cojeando, carente de material.
Un bloque de construcción para gobernarlos a todos
El grupo de Chiba, liderado por Hayato Ishikawa, persiguió el problema de lado. En lugar de trazar una ruta personalizada para cada molécula, primero construyeron un único fragmento versátil y trabajaron a partir de ahí.
El fragmento en cuestión es una estructura quiral de 3-etilpiperidina, un pequeño sistema de anillos que surge una y otra vez en toda la familia MIA, y el equipo lo logró mediante lo que se conoce como organocatálisis: química impulsada por pequeñas moléculas orgánicas en lugar de los catalizadores metálicos que dominan gran parte de la síntesis. La reacción se desarrolla como una cascada: varias transformaciones se activan en secuencia en un solo recipiente. Un catalizador de amina quiral empuja una adición de Michael, fijando la lateralidad correcta desde el principio, y un par de pasos adicionales (una ciclación, luego una acetalización) ordenan la pieza en un intermedio puro y reutilizable. Fundamentalmente, sólo necesitaban un poco de catalizador para hacerlo. A partir de ese bloque de construcción común, crearon dos fragmentos de alcaloides diferentes y los unieron mediante una reacción de acoplamiento diseñada deliberadamente para imitar cómo una planta podría hacer la unión por sí misma.
Ese paso biomimético es la parte elegante. Suministró bisleuconotina A en 20 pasos.
Y luego siguió adelante. Con un paso adicional, el mismo enfoque produjo una segunda molécula, aún más elaborada, llamada bosigonina B, un MIA trimérico construido a partir de tres unidades de alcaloides en lugar de dos, lo que marca la primera vez que alguien ha completado la síntesis total de un MIA trimérico. El trabajo, publicado en Angewandte Chemie International Edition el 23 de mayo, también corrigió silenciosamente el registro: el equipo descubrió que la estereoquímica absoluta aceptada de la bousigonina B era incorrecta y su síntesis la revisa.
Del banco a la cabecera, con el tiempo
Nada de esto hace que el mañana sea un medicamento contra el cáncer. Una síntesis total es una prueba de que la molécula se puede producir y fabricar limpiamente, no una terapia terminada, y hay un largo camino de pruebas biológicas entre un frasco de compuesto puro y cualquier cosa que un paciente pueda recibir. Aún así, tener un suministro confiable cambia lo que es posible siquiera intentar.
“Se espera que el método actual para la síntesis química total facilite el desarrollo de nuevos agentes farmacéuticos. En particular, la bisleuconotina A ha mostrado una potente actividad anticancerígena, destacando su potencial como compuesto líder para el desarrollo de fármacos anticancerígenos”, afirma Ishikawa.
Podría decirse que el premio mayor no es ninguna de las moléculas por sí sola, sino la estrategia que produjo ambas. Debido a que tantos alcaloides comparten ese núcleo de 3-etilpiperidina, un único intermediario de buen comportamiento podría, en principio, abrir la puerta a todo un estante de productos naturales relacionados, el tipo de compuestos que han atormentado a los químicos precisamente porque eran demasiado complicados de producir en cualquier cantidad. El equipo ya está presionando en esa dirección. “Los esfuerzos actuales están dirigidos a la síntesis total colectiva de MIA adicionales basados en esta metodología recientemente establecida, así como a la evaluación biológica posterior para aplicaciones de descubrimiento de fármacos”, dice Ishikawa. Lo cual es una manera cuidadosa de decir que pretenden producir muchas más moléculas de este tipo y luego descubrir qué hacen.
DOI / Fuente: 10.1002/anie.6698305 (Edición internacional Angewandte Chemie)
Preguntas frecuentes
¿Por qué es importante construir una molécula en el laboratorio si ya existe en una planta?
Las plantas producen estos compuestos en pequeñas cantidades y sólo bajo su propio control enzimático, por lo que extraer cantidades útiles de la corteza es lento y poco confiable. Una ruta de laboratorio brinda a los químicos un suministro confiable y escalable que pueden modificar y estudiar. Esa suele ser la diferencia entre una curiosidad y un fármaco candidato viable.
¿En qué se diferencia una molécula grande e incómoda de combatir el cáncer a un fármaco común?
La mayoría de los fármacos de molécula pequeña son compactos y tienen dificultades para interferir con los amplios puntos de contacto donde se unen dos proteínas. Un alcaloide tridimensional grande como la bisleuconotina A puede penetrar en esas interfaces y romper la interacción. Interrumpir los contactos proteína-proteína es un objetivo que los medicamentos convencionales a menudo no pueden alcanzar.
¿Está ahora al alcance de la mano un tratamiento contra el cáncer?
Aún no. Una síntesis total demuestra que la molécula se puede producir de forma limpia, pero aún existen pruebas biológicas exhaustivas entre un compuesto puro y una terapia aprobada. Lo que cambia es que los investigadores finalmente tienen suficiente material para realizar las pruebas correctamente.
¿Qué hace que la molécula trimérica, la bosigonina B, sea una primicia notable?
La bousigonina B se construye a partir de tres unidades de alcaloides enlazadas, y nadie había completado antes la síntesis total de un MIA trimérico. El equipo de Chiba también descubrió que la lateralidad tridimensional aceptada del compuesto se registró incorrectamente y su trabajo la revisa.
Nota rápida antes de seguir leyendo.
ScienceBlog.com no tiene muros de pago, ni contenido patrocinado, ni ningún objetivo más allá de hacer la ciencia correcta. Cada historia aquí está escrita para informar, no para impresionar a un anunciante o promover un punto de vista.
El buen periodismo científico requiere tiempo: leer los artículos, comprobar las afirmaciones, encontrar investigadores que puedan poner los hallazgos en contexto. Hacemos ese trabajo porque creemos que es importante.
Si encuentra útil este sitio, considere apoyarlo con una donación. Incluso unos pocos dólares al mes ayudan a mantener la cobertura independiente y gratuita para todos.