La eficacia de un fármaco intranasal que fracasó en un ensayo de última fase puede verse influenciada por el estrógeno
Serguéi Babenko/Alamy
El fármaco experimental davunetida se mostraba prometedor para las afecciones cerebrales degenerativas hasta que, hace más de 10 años, un ensayo fundamental de última etapa fracasó. Posteriormente, Allon Therapeutics, la empresa detrás de davunetide, detuvo su desarrollo. Pero tras una inspección más cercana, los científicos descubrieron que el medicamento en realidad puede ser efectivo en las mujeres. Profundizando, ahora han revelado que los niveles fluctuantes de estrógeno pueden influir en la cantidad del fármaco que llega al cerebro, lo que plantea la posibilidad de que su eficacia (y la de otros tratamientos) varíe dependiendo de nuestros niveles de hormonas como el estrógeno, que fluctúan a lo largo del ciclo menstrual.
“Es muy común que las enfermedades cerebrales estén reguladas por hormonas esteroides. [such as oestrogen, progesterone and testosterone] y eso no se tiene en cuenta muy a menudo, lo cual es un problema enorme, enorme”, afirma Jens Pahnke de la Universidad de Oslo, Noruega, que no participó en la investigación.
Hace más de 20 años, Illana Gozes, de la Universidad de Tel Aviv (Israel), obtuvo la davunetida a partir de una proteína cerebral natural llamada proteína neuroprotectora dependiente de la actividad (ADNP), que ahora sabemos que está regulada por hormonas sexuales. Davunetida reforzó los microtúbulos, parte del sistema de transporte del cerebro, en estudios con animales. Esto sugiere que los microtúbulos podrían prevenir de manera más eficiente la acumulación tóxica de proteínas tau anormales dentro de las células, como las que forman ovillos en el Alzheimer. Pero en 2014, cuando se puso a prueba una formulación intranasal en un ensayo de última etapa para la parálisis supranuclear progresiva (una rara afección neurológica provocada por una acumulación anormal de tau), no pareció tener efecto.
Esto llevó a Gozes, que participó en el ensayo, a revisar estudios que tenían diferencias entre los sexos en sus resultados, pero los hallazgos generales fueron mixtos. Para ver si esto podría aplicarse a la davunetida, Gozes y sus colegas analizaron primero la actividad genética de ratones machos y hembras con una mutación del ADNP, lo que hizo que Gozes experimentara “lo que realmente fue como una bombilla entrando en mi cerebro”. Descubrieron que los conjuntos de genes alterados en cada sexo no tenían “casi nada en común”, dice.
También volvieron a analizar los estudios de davunetida, separando los resultados según el sexo, y descubrieron que en mujeres con parálisis supranuclear progresiva, parecía ralentizar la progresión de la enfermedad y proteger contra los síntomas relacionados con el daño cerebral, como la dificultad para tragar y hablar. “Vi que si miras a hombres y mujeres por separado, los resultados no son los mismos”, dice.
Ahora, los investigadores han administrado davunetida marcada con fluorescencia a ratones machos y hembras y han descubierto que entre las hembras, una mayor cantidad del fármaco llegaba a su cabeza cuando sus niveles de estrógeno eran más altos. Y al analizar a ocho voluntarios adultos, compuestos por seis mujeres y dos hombres, encontraron que las mujeres tendían a tener concentraciones máximas del fármaco en su plasma circulante más altas que los hombres.
Esto puede deberse a que el estrógeno puede influir en el flujo sanguíneo, el metabolismo de los medicamentos y la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, dice Gozes, lo que podría afectar la forma en que se absorben los medicamentos.
Las hormonas como el estrógeno son potentes reguladores biológicos que influyen en muchos aspectos de la función cerebral, lo que hace posible que afecten el comportamiento de las drogas, dice Pahnke. Pero no se trata sólo de su presencia o ausencia, “sino también de la cantidad de cada hormona que tenemos en el cerebro en lugares específicos”, dice Pahnke, que está desarrollando una técnica de imágenes para mapear esto. “Diferentes lugares pueden reaccionar de manera diferente a las hormonas”.
Pahnke descubrió previamente que el fármaco para la esclerosis múltiple fingolimod tiene efectos notablemente mejores en modelos de ratón hembra con enfermedad de Huntington que en modelos masculinos. Pero advierte que la última investigación de Gozes se ha realizado en ratones y en un pequeño grupo de personas. “Estos [results] podría utilizarse para plantear hipótesis sobre la biodisponibilidad intranasal de davunetida dependiente del sexo, pero las conclusiones deben tratarse con gran cautela”.
Aún así, tanto Pahnke como Gozes plantean el mismo punto más amplio: que el estado hormonal rara vez se mide en los ensayos, incluso cuando los resultados están separados por sexo, lo que puede significar que se está pasando por alto una fuente importante de variación biológica.
“Qué [the researchers] están diciendo es que ambos [neurodegenerative] Las enfermedades son diferentes en cada sexo y, aunque el medicamento es el mismo, el estado hormonal afectará la forma en que actúa este medicamento en particular”, dice Gozes.
Davunetide ahora tiene licencia para su desarrollo en ExoNavis Therapeutics en Tel Aviv. “Actualmente estamos planeando continuar con los ensayos clínicos estratificados por sexo en el síndrome ADNP. [a neurodevelopmental condition caused by a mutation to this gene]parálisis supranuclear progresiva y más”, dice Gozes, vicepresidente de desarrollo de fármacos de la empresa.
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