Dentro de una célula cerebral moribunda, lo primero que desaparece es el núcleo. No toda la célula a la vez, no una ordenada parada programada, sino el núcleo mismo: la membrana que lo rodea se dobla, la suave esfera se arruga y se arruga como fruta que se deja demasiado tiempo en un cuenco, y luego se desmorona. Los investigadores del King’s College de Londres tienen un nombre para esto. Lo llaman carioptosis y creen que explica gran parte de la pérdida neuronal que durante mucho tiempo se ha atribuido, de manera bastante vaga, a la demencia.
Esa palabra, carioptosis, ha estado dando vueltas en el laboratorio durante una década. Lo nuevo está donde lo han encontrado ahora.
Durante mucho tiempo la imagen era más o menos así. En la enfermedad de Alzheimer, en la demencia frontotemporal (DFT), en la enfermedad de la neurona motora, las proteínas tóxicas se acumulan dentro de las neuronas hasta que las células se agotan. Bien. ¿Pero cómo exactamente? La apoptosis, la secuencia ordenada de autodestrucción que utilizan las células cuando están dañadas o ya no son necesarias, era el candidato obvio, y durante años asumió la mayor parte de la culpa. El problema es que la apoptosis nunca llegó a cuadrar. Las neuronas maduras son inusualmente resistentes a ella, e incluso cuando se suman todas las muertes apoptóticas que se pueden encontrar, queda un obstinado excedente de células muertas que murieron de otra manera.
La carioptosis, sostiene el equipo de King, es al menos parte de esa otra forma.
El trabajo, publicado en Nature Communications, comenzó en células en un plato. Cuando los investigadores bloquearon la maquinaria de eliminación de proteínas de la célula (el sistema de autofagia-lisosoma, que actúa como una especie de depósito de reciclaje celular), las proteínas se acumularon y la lámina nuclear comenzó a separarse. La lámina es una malla de proteínas que recubre el interior del núcleo y mantiene su forma; Uno de sus componentes clave es una proteína llamada LaminB1. A medida que LaminB1 se desestabilizó, el núcleo perdió su perfil redondo, se encogió y comenzó a desprender pedazos de sí mismo, empaquetados en pequeñas burbujas, en el espacio exterior de la célula. Siguió daño en el ADN. Pero lo más importante fue que el daño genético se produjo después del colapso nuclear, no antes. Ese orden es importante, porque separa la carioptosis del lento declive de la senescencia celular, a la que se parece superficialmente.
“La muerte y la pérdida de células en el cerebro provocan muchos síntomas que experimentan las personas que viven con demencia”, dice Rebecca Casterton, investigadora principal del Instituto de Investigación de la Demencia del Reino Unido en King’s y primera autora del artículo. “Hemos comenzado a trazar la hoja de ruta de cómo funciona la carioptosis”.
Encontrar el interruptor
Una hoja de ruta sólo es útil si apunta a algún lugar, y aquí apunta a una proteína llamada p38 MAP quinasa. Las quinasas son los interruptores de la célula, que activan y desactivan otras proteínas al agregarles grupos fosfato, y el equipo descubrió que p38 fosforila LaminB1 en un lugar específico, desestabilizándolo e inclinando el núcleo hacia la ruina. Cuando bloquearon p38 con un fármaco o diseñaron neuronas para que LaminB1 ya no pudiera activarse en ese sitio en particular, el daño nuclear disminuyó. Vieron el rescate en neuronas de rata, luego en moscas de la fruta que portaban la falla genética detrás de una forma hereditaria de ELA y FTD, y finalmente en neuronas humanas cultivadas a partir de células madre. En los tres, reducir esa interacción molecular mantuvo los núcleos intactos y las células vivas por más tiempo.
“Al centrarnos específicamente en la interacción entre la MAP quinasa p38 y LaminB1, podemos ralentizar el proceso de muerte celular, ganando tiempo para terapias más específicas contra enfermedades neurodegenerativas específicas”, dice Manolis Fanto, quien dirigió el trabajo.
Nada de esto significaría mucho para los pacientes humanos si la carioptosis permaneciera en el plato. Entonces el equipo fue al banco de cerebros. Tomaron corteza frontal post mortem de personas que habían muerto con Alzheimer o degeneración del lóbulo frontotemporal, además de tejido de personas de edad similar que no tenían ninguna de las dos cosas, y alimentaron miles de células individuales a través de un método de clasificación de aprendizaje automático que no sabía nada sobre de qué cerebro provenía cada célula. El algoritmo, a ciegas, seleccionó grupos de células que portaban los núcleos arrugados y de baja circularidad que marcan la carioptosis. Cuando finalmente se revelaron las etiquetas, esos grupos estaban sobrerrepresentados en los cerebros enfermos. Aproximadamente el 35 por ciento de las células de la corteza frontal de los pacientes con Alzheimer mostraron signos de carioptosis, frente a aproximadamente el 15 por ciento en los controles de edad sana.
Vale la pena detenerse en ese 15 por ciento en los cerebros sanos. Insinúa que la carioptosis no es puramente un fenómeno patológico; parte de esto parece venir junto con el envejecimiento normal, y las enfermedades acumulan entre un 18 y un 20 por ciento adicional. Y hay advertencias sobre las que los autores son sinceros. Han mapeado el mecanismo principalmente en modelos simplificados, el papel exacto de esas burbujas nucleares expulsadas aún no está claro y la carioptosis ciertamente no es la única forma en que una neurona puede morir. La apoptosis y la necrosis regulada todavía están en la mezcla.
Comprar tiempo
Aún así, el atractivo estratégico es obvio y es un tipo de atractivo ligeramente diferente al de la mayoría de las investigaciones sobre la demencia. Se dedica una gran cantidad de esfuerzo a las causas anteriores, las propias proteínas tóxicas, los enredos y los grumos. La carioptosis se encuentra en el momento de la muerte, lo que significa que un fármaco dirigido a ella no curaría la enfermedad sino que mantendría a las neuronas respirando, mientras que otros tratamientos más específicos trabajarían en la raíz. Se piensa que si se amplía esa ventana, todo lo demás se vuelve más factible.
“Durante décadas, hemos sabido que las proteínas tóxicas se acumulan en la enfermedad de Alzheimer y la demencia frontotemporal, pero aún no está claro cómo conducen exactamente a la pérdida de células cerebrales”, dice Sara Rodrigues de Alzheimer’s Research UK, que financió gran parte del trabajo. Ella considera que el hallazgo podría “ayudar a ampliar la ventana para terapias que aborden las causas subyacentes de las enfermedades”.
La siguiente pregunta, y no pequeña, es si un bloqueador de p38 puede ser lo suficientemente selectivo y seguro para el cerebro humano; Las quinasas tienden a tener sus dedos en muchos pasteles. Pero la biología celular ha cambiado. El núcleo marchito, que alguna vez fue solo un detalle melancólico en una diapositiva de tejido moribundo, ahora parece algo que podrías detener.
DOI / Fuente: https://doi.org/10.1038/s41467-026-73802-w
Preguntas frecuentes
¿Cómo es que la carioptosis mata realmente una célula cerebral?
Comienza en el núcleo y no en la célula en su conjunto. La acumulación de proteínas tóxicas desestabiliza la lámina nuclear, la estructura proteica que mantiene el núcleo en forma, por lo que el núcleo se arruga, arroja fragmentos de sí mismo y se desintegra, lo que provoca daños en el ADN en lugar de desencadenar el colapso. Esa secuencia es lo que la distingue de otras formas conocidas de muerte celular, y es exactamente donde los investigadores esperan intervenir ahora.
¿Por qué es importante esto para el tratamiento de la demencia cuando no cura la enfermedad?
La mayoría de las investigaciones sobre la demencia se centran en las causas anteriores, las propias proteínas tóxicas, mientras que la carioptosis ocurre en el momento en que muere una neurona. Un fármaco que la ralentizara no eliminaría la enfermedad subyacente, pero podría mantener vivas las neuronas por más tiempo, ampliando la ventana para otras terapias dirigidas a la causa raíz. Ganar ese tiempo puede ser lo que haga viables, en primer lugar, tratamientos más específicos.
¿Es cierto que este tipo de muerte celular también ocurre en cerebros sanos?
Hasta cierto punto, sí. Alrededor del 15 por ciento de las células en cerebros sanos y envejecidos mostraron marcadores de carioptosis, frente a aproximadamente el 35 por ciento en el tejido de Alzheimer, lo que sugiere que el proceso es en parte una característica del envejecimiento normal que luego la enfermedad se amplifica. Aún es una cuestión abierta el porcentaje del deterioro cerebral normal relacionado con la edad.
¿El bloqueo de la quinasa p38 podría convertirse en una verdadera terapia?
Ésa es la esperanza, ya que al desactivar la interacción de p38 con LaminB1 se mantuvieron las neuronas intactas en modelos de células madre de ratas, moscas y humanos. El problema es que las quinasas participan en muchos procesos en todo el cuerpo, por lo que cualquier fármaco tendría que ser lo suficientemente selectivo y seguro para su uso a largo plazo en el cerebro. Lograr ese equilibrio es el siguiente gran obstáculo.