Durante los últimos 70 años, los científicos nos han enseñado que las hembras de los mamíferos nacen con un suministro finito de óvulos y que esta reserva disminuye constantemente a lo largo de la vida. En los seres humanos, ese suministro disminuye hasta la menopausia, cuando quiebra.
Sin embargo, un creciente conjunto de investigaciones desafía ese dogma. Durante las últimas dos décadas, los científicos han identificado células en los ovarios adultos de ratones, vacas, cerdos, primates no humanos y humanos que, bajo ciertas condiciones, parecen capaces de generar nuevos óvulos inmaduros, conocidos como ovocitos. No están seguros de si estas células pueden producir óvulos viables. Sin embargo, los hallazgos están alimentando un debate polémico en biología reproductiva y plantean una posibilidad provocativa y controvertida: el envejecimiento ovárico puede ser mucho más dinámico de lo que pensábamos, y tal vez incluso reversible.
“Antes de este trabajo, todas las respuestas a preguntas sobre infertilidad o menopausia se basaban en el concepto de que las mujeres sólo tienen un número fijo de óvulos con los que trabajar”, dice Jonathan Tilly, biólogo de la Universidad Northeastern. “¿Pero y si ese no fuera el caso?”
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Una nueva comprensión de los ovarios
Los científicos propusieron por primera vez la idea de que los ovarios podrían generar nuevos óvulos a lo largo de la vida ya en la década de 1920. La idea perdió fuerza después del influyente trabajo de mediados del siglo XX del científico británico Solly Zuckerman, quien contó ovocitos en animales en diferentes etapas de la vida. No detectó la formación de nuevos ovocitos durante sus experimentos y concluyó que los ovarios simplemente no podían producir nuevas células.
Su conclusión no fue cuestionada hasta 2004, cuando Tilly y su equipo publicaron un artículo en Nature argumentando que la idea de la “reserva fija de óvulos” no cuadraba matemáticamente. La razón tiene que ver con un proceso llamado atresia folicular: la degeneración natural y muerte de los ovocitos antes de que puedan convertirse en un óvulo maduro. Pero el ritmo al que murieron los ovocitos parecía inconsistente con el número que permanecía más adelante en la vida. Esta discrepancia “señaló la idea de que debe haber algún tipo de nueva producción de huevos”, dice Tilly.
Tilly propuso que las células madre especializadas, llamadas células madre oogoniales u OSC, deben estar produciendo nuevos ovocitos, del mismo modo que las células espermatogoniales continúan produciendo espermatozoides en los testículos. Las células madre son células raras y no especializadas que pueden convertirse en una variedad de tipos de células. Son increíblemente útiles para la reparación y regeneración corporal.
En 2009, investigadores de la Universidad Jiao Tong de Shanghai aislaron con éxito OSC de ratones adultos y estudiaron su capacidad de formación de ovocitos. Luego, en 2012, Tilly y otros demostraron que las células se podían encontrar en ovarios humanos adultos.
En 2017, el equipo de Tilly utilizó una herramienta genética para diseñar ratones hembra de modo que cualquier ovocito recién formado brillara de color verde fluorescente bajo un microscopio. Los hallazgos sugirieron que no sólo los ovocitos recién generados siguen agregando nuevos óvulos a la reserva ovárica de los ratones, sino también que esas nuevas células podrían usarse para producir descendencia de ratón viable. En 2023, el equipo de Tilly informó que, si bien las OSC persisten hasta la vejez en ratones, parecen perder su capacidad de generar nuevos ovocitos a medida que genes clave del desarrollo se vuelven inactivos, un patrón que también se observó en el tejido ovárico humano y puede explicar por qué las OSC todavía existen después de la menopausia.
Algunos científicos tratan toda la idea de las OSC con feroz escepticismo. Creen que el trabajo de Zuckerman en la década de 1950 es la última palabra sobre si los ovarios pueden crear nuevos óvulos.
Evelyn Telfer, catedrática de biología reproductiva de la Universidad de Edimburgo, señala que una vez formado un consenso científico, es difícil revertirlo. “Eres parte de una comunidad, y esa comunidad tiene estos puntos de vista, y si vas en contra de esos puntos de vista, es difícil conseguir financiación”, dice.
La propia Telfer se mostró inicialmente cautelosa ante los hallazgos de Tilly. Pero después de colaborar con él en una investigación utilizando tejido ovárico humano, se convenció de que existen células dentro de los ovarios adultos y que, bajo ciertas circunstancias, pueden convertirse en estructuras similares a los ovocitos. “Estas células sufrieron una transformación dentro del tejido”, dice. “Formaron lo que parecían ser folículos”, o pequeños sacos llenos de líquido dentro de los ovarios donde se desarrollan los óvulos.
Algunos científicos todavía tienen dudas sobre la existencia de las OSC. Pero, dice Telfer, muchos han pasado a la siguiente pregunta: si existen, ¿qué pueden hacer?
Aaron Hsueh, profesor de obstetricia y ginecología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford, dice que los métodos de Tilly de utilizar anticuerpos patentados para demostrar que estas células formadoras de ovocitos existen son sospechosos. “No estoy completamente en contra de esta idea. [of ovarian stem cells]pero estoy en contra del enfoque de Tilly”, dijo Hsueh. Tilly dice que sus anticuerpos están disponibles a través de un proveedor comercial, que Hsueh seleccionó estudios para respaldar sus ideas e “ignora el hecho de que numerosos laboratorios de todo el mundo han publicado cerca de 100 artículos revisados por pares que respaldan la existencia de OSC y/o la aparición de formación de ovocitos posnatales durante la edad adulta desde nuestro artículo inicial de Nature de 2004”.
Por su parte, Telfer dice que si bien está segura de que existen las OSC, no está claro si pueden producir óvulos humanos viables.
En última instancia, la ciencia está cambiando la forma en que algunos investigadores piensan sobre el ovario en sí. Durante décadas, la menopausia ha sido vista como el inevitable agotamiento de un suministro fijo de óvulos. Pero si esto puede detenerse o revertirse, la biología del envejecimiento reproductivo puede resultar mucho menos estática de lo que alguna vez creyeron los científicos.
Los huevos son parte de un sistema más grande
Los ovocitos generados en adultos podrían conducir a tratamientos para la infertilidad, afirma Tilly. También espera que tales OSC puedan restaurar la función ovárica en pacientes con cáncer y algún día tratar los síntomas de la menopausia o incluso retrasarla, extendiendo la duración de la salud de las mujeres. Sin embargo, los ovarios son sistemas complejos y simplemente no se sabe si la producción de nuevos óvulos tendría esos efectos. “El ovario no se trata sólo de los óvulos”, señala Telfer.
Los huevos no existen de forma aislada; están alojados dentro de los folículos y sostenidos por células somáticas (no reproductivas) circundantes que producen hormonas y regulan el desarrollo de los óvulos. A medida que los ovarios envejecen, esos tejidos se vuelven “cada vez más fibróticos y mecánicamente alterados”, según Telfer, lo que potencialmente altera las señales necesarias para que las OSC funcionen correctamente.
Tilly compara el ovario con una casa y las células madre con sus habitantes. Las células madre, dice, pueden estar presentes mucho después de la menopausia, pero “la casa está en mal estado”, afirma. “El medio ambiente [the cells] existen en ya no funciona adecuadamente para respaldar su actividad”.
Pero tal vez la “casa” no siempre sea necesaria. El laboratorio de Tilly está trabajando en plataformas para cultivar tejido ovárico diseñado; Estos “organoides” contienen tanto las OSC del propio paciente como células de soporte productoras de hormonas. El objetivo inicial no es tener bebés, sino trabajar para restaurar la función hormonal natural en las personas que la han perdido.
Algún día, los científicos podrían tomar y almacenar las OSC de una persona antes o después de la menopausia, cultivarlas como organoides fuera del cuerpo y reimplantar el tejido cuando sea necesario. No sería necesario colocar los organoides en el ovario; podrían implantarse en el brazo, por ejemplo. La idea es que el tejido reimplantado restauraría la producción natural de hormonas como una alternativa a la terapia de reemplazo hormonal, que puede conllevar efectos secundarios no deseados, no siempre es efectiva y no se recomienda para algunas personas.
El laboratorio de Tilly ha aislado OSC “latentes” de tejido ovárico donado por mujeres décadas después de la menopausia; pero este trabajo aún no ha sido publicado, afirma. “Realmente cambia [our] “Esta línea de investigación en etapa inicial, aunque preliminar, parece prometedora”, afirma.
Por muy tentadores que sean estos resultados, estamos muy lejos de una terapia basada en OSC aprobada para mujeres. Los investigadores aún necesitan determinar si los implantes de tejido ovárico cultivados en laboratorio son seguros y funcionan de manera confiable con el tiempo. “Necesitamos hacer mucho más trabajo básico”, dice Telfer. Sin embargo, si las células regenerativas latentes pueden persistir, podrían dar forma a futuros tratamientos de fertilidad y menopausia.