Una tecnología revolucionaria ha rejuvenecido ratas utilizando exosomas de cerdos jóvenes. El potencial de traducción a los humanos nos atrae, pero el progreso ha sido lento. El campo médico, incluida la medicina del envejecimiento, está dominado por la ciencia corporativa y no existe un camino claro para controlar la propiedad intelectual asociada a los exosomas. Sin embargo, ha habido algunos acontecimientos interesantes y prometedores en el último año.
Creo que el cuerpo envejece según un calendario. El horario se rige por un reloj biológico, quizás distribuido por todo el cuerpo o quizás localizado en el hipotálamo. La información sobre la edad se distribuye por el cuerpo a través de moléculas de señal en la sangre, muy probablemente encapsuladas en exosomas. Las células somáticas de todas partes ajustan su expresión genética de acuerdo con el estado de edad que les comunican estas moléculas señalizadoras.
El cuerpo tiene un reloj de envejecimiento que transmite instrucciones a cada célula, informando el comportamiento apropiado para la edad, incluido el comportamiento autodestructivo como la inflamación crónica y la reducción de la extinción de ROS. La evidencia de los experimentos de parabiosis sugiere que cuando una célula vieja recibe una señal joven, la célula sabe cómo repararse a sí misma y volver a un estado más joven.
Mi mejor suposición es que el reloj de envejecimiento del cuerpo está parcialmente distribuido en forma de telómeros acortados y patrones de metilación modificados por la edad, parcialmente centralizados. El mejor candidato para agente coordinador central es el núcleo supraquiasmático, que forma parte de un área neuroendocrina del cerebro llamada hipotálamo.
Imagen de Wikipedia, obra de arte original de 黄雨伞
Hace seis años, informé sobre un gran avance en la tecnología de rejuvenecimiento del laboratorio de Harold Katcher en Mumbai. Una fracción de plasma sanguíneo inyectada en la sangre de ratas viejas las hizo jóvenes nuevamente, en casi todos los sentidos. Más tarde se reveló que la fracción plasmática era de una clase de exosomas de un tamaño.
Los exosomas son nanopartículas lipídicas naturales, emitidas y recibidas por las células todo el tiempo y que viajan no solo a través del torrente sanguíneo sino también a través del aire. Los exosomas contienen una mezcla de moléculas de señal (pequeños ARN, proteínas y fragmentos de ADN) que intercambian información dentro de un cuerpo, fuera del cuerpo e incluso entre especies. La información molecular de los exosomas está en un lenguaje que los biólogos apenas están empezando a decodificar. Pero sabemos lo suficiente para apoyar la hipótesis de que los exosomas constituyen un lenguaje de comunicación universal en todas las especies biológicas. Así que fue una suposición inspirada la que llevó a Katcher a probar si los exosomas eran el medio por el cual la información sobre la edad se comunica a través del cuerpo.
Modificar la comunicación de los exosomas no es hacer retroceder el reloj del cuerpo, pero es la mejor opción: intervenir en el nivel en el que la información sobre la edad se comunica a través del cuerpo.
En el paradigma donde el envejecimiento es una acumulación de daño molecular y estructural, la única manera de revertir la edad biológica es reparar ese daño en todos los niveles y en cada célula.
Por el contrario, el paradigma del envejecimiento programado postula que el cuerpo siempre sabe ser viejo y sabe ser joven. El cuerpo responderá adecuadamente a las señales que le indiquen la edad que debe tener (hasta las últimas etapas, cuando los mecanismos de reparación están tan degradados que no están a la altura de la tarea).
Si pudiéramos restablecer el reloj del cuerpo[s]el cuerpo se encargaría del resto. Si no podemos, lo mejor que podemos hacer es modificar las moléculas de señal en la sangre para emular las señales que vendrían de un reloj más joven.
Hace seis años era optimista en cuanto a que una vez establecido el principio, la tecnología antienvejecimiento progresaría rápidamente hacia aplicaciones humanas. He estado pidiendo esta investigación en mis escritos y en cada conferencia en la que hablo. Me he sentido decepcionado.
Sin embargo, varios grupos de investigación de todo el mundo han retomado este tema y han producido algunos resultados recientes dignos de mención.
El núcleo supraquiasmático es un órgano neuroendocrino, lo que significa que puede procesar información y enviar señales hormonales. Es el área que coordina la información horaria del reloj circadiano de 24 horas. A diferencia de los ritmos circadianos, el reloj del desarrollo es un completo misterio. No conocemos el mecanismo que pone en marcha la madurez sexual ni qué controla el momento de aparición de las muelas del juicio. Mi presunción es que ese mismo reloj sigue programando la senescencia.
Jim Larrick y Andy Mendelsohn identificaron muy tempranamente el papel del hipotálamo en el envejecimiento.
Dongsheng Cai del Einstein Medical College de Nueva York y Claudia Cavadas de la Universidad de Coimbra en Lisboa han realizado un extenso trabajo documentando el papel del hipotálamo en el envejecimiento. Tanto Cai como Cavadas identificaron la inflamación en el hipotálamo como una causa importante de la pérdida de células madre que privan al cuerpo de las señales que mantienen la juventud. El hipotálamo inflamado y anciano es la fuente de NFκB, que es un conocido acelerador de la edad.
A continuación se ofrece un repaso de lo que se sabe sobre el hipotálamo y el envejecimiento.
Un grupo de investigación chino extrajo exosomas del cerebro de ratas jóvenes. Se demostró que los exosomas así derivados tenían poderosos efectos para promover la curación de heridas en la piel (también en ratas). [Link] Los fibroblastos son una especie de células madre de la piel. Los exosomas derivados del cerebro reprogramaron los fibroblastos de la piel senescentes, devolviéndolos a un estado activo y útil.
Las células endoteliales recubren nuestros vasos sanguíneos y desempeñan un papel crucial en la etiología de las enfermedades cardiovasculares. Este artículo de un grupo de la Universidad de Columbia informa del éxito en hacer que los tejidos endoteliales sean más jóvenes y la piel más saludable y elástica con exosomas (jóvenes) derivados de cordones umbilicales y, a la inversa, aceleró los efectos del envejecimiento al inyectar exosomas (viejos) derivados de ratones más viejos. Se realizaron experimentos en ratones utilizando una matriz de microagujas para colocar exosomas debajo de la piel, un avance de técnicas anteriores que implicaban una operación delicada para encontrar venas en la base de la cola. Los autores también informan sobre avances preliminares en la caracterización de la diferencia en el contenido químico entre exosomas viejos y jóvenes.
Este artículo de revisión chino (publicado la primavera pasada) describe algunos de los éxitos experimentales con terapias con exosomas. “Los vehículos eléctricos derivados de astrocitos y MSC administran miARN neuroprotectores, factores de crecimiento y antioxidantes que atenúan el daño isquémico, promueven la angiogénesis y apoyan la supervivencia neuronal. Se ha demostrado que la administración intravenosa de vehículos eléctricos reduce el volumen del infarto y mejora los resultados neurológicos en modelos experimentales de accidentes cerebrovasculares. Más allá de sus funciones patogénicas, los vehículos eléctricos ejercen fuertes efectos protectores en el accidente cerebrovascular isquémico al coordinar la angiogénesis, la neurogénesis y la estabilización de la barrera hematoencefálica. (BBB) Los vehículos eléctricos derivados de células madre transportan proteínas terapéuticas y ARN reguladores que modulan las vías de señalización angiogénica, mejorando así la neovascularización dentro de las regiones isquémicas… Las vesículas extracelulares pueden transportar mitocondrias intactas o componentes mitocondriales a las células lesionadas, rescatando así el metabolismo energético celular después de un accidente cerebrovascular”.
Aquí hay un artículo de revisión coreano sobre el nexo entre el hipotálamo y el envejecimiento. “Los cambios funcionales en un grupo de neuronas hipotalámicas contribuyen a la disminución asociada a la edad en la homeostasis energética, el equilibrio hormonal, el ritmo circadiano y la reproducción”. La esperanza de vida, por supuesto, no es un número único programado sino un rango flexible, que depende de factores como la disponibilidad de alimentos. Estos autores afirman que el cálculo de la esperanza de vida programada se realiza aquí en las neuronas del hipotálamo.
El equipo de investigación de Vadim Fraifeld de la Universidad Ben Gurion ha estado estudiando los efectos de los exosomas juveniles en las células senescentes. Anteriormente, los senolíticos se habían utilizado para eliminar las células senescentes, alargando la vida útil de los ratones. Fraifeld descubre que los exosomas pueden transformar las células senescentes de modo que ya no emitan citoquinas inflamatorias que aceleran el envejecimiento. [Link]
Este artículo de Chile es el único que se basa explícitamente en la premisa de que el envejecimiento es un programa de historia de vida, implementado desde un reloj en el hipotálamo. Se trata de un ambicioso intento de analizar y catalogar algunas de las especies químicas emitidas por el hipotálamo joven y responsables del rejuvenecimiento. La química está fuera de mi alcance, pero el resumen ejecutivo es que los microARN empaquetados en exosomas son los principales sospechosos. El mismo artículo nombra las vías bioquímicas que probablemente afecten estos ARN. Los genes que nombran incluyen los genes Cdkn2a, Rps27, Txnip, Cdkn1a y Btg2.
“Las células madre hipotalámicas secretan activamente miARN exosomales, y los exosomas derivados de las htNSC pueden atenuar la disminución de las capacidades cognitivas y la función muscular relacionadas con la edad cuando se administran a ratones de mediana edad” [Ref] El artículo al que se hace referencia es de Dongsheng Cai (2017) e informa sobre el envejecimiento acelerado cuando se eliminan las células madre hipotalámicas (en un modelo de ratón). Lo más impresionante es que el mismo artículo informa sobre la extensión de la vida (también en ratones) mediante el trasplante de células madre hipotalámicas jóvenes en el cerebro de ratones de mediana edad. La implicación es que las señales de estas células indican al cuerpo que permanezca (o se vuelva) joven.
La perspectiva de obtener exosomas a partir de material cerebral joven es prometedora, pero el camino hacia la terapéutica humana no está claro. Un camino posible es rejuvenecer las células madre en el hipotálamo de un paciente anciano. Esto es exactamente lo que funciona tan bien en experimentos con ratones, pero implica el sacrificio del ratón donante y una cirugía cerebral altamente invasiva en el receptor. Una segunda vía, apenas más factible, es extraer exosomas derivados del cerebro de donantes jóvenes e inyectarlos en el torrente sanguíneo del receptor. Esta estrategia evita la cirugía cerebral, pero se necesitan muchos donantes jóvenes y una serie continua de inyecciones de exosomas.
Este estudio realizado por un gran grupo de investigación coreano parece ofrecer una solución al dilema. (Aunque tiene más de un año, lo encontré solo en BioRxiv, aún no en una edición revisada por pares). Los autores informan haber inducido células madre pluripotentes humanas para que se conviertan en tejido hipotalámico joven en un cultivo celular. Trasplantan este tejido a cerebros de ratones y los ratones rejuvenecen. No mantuvieron una población de ratones tratados el tiempo suficiente para confirmar si se prolongó la esperanza de vida.
Pero si pueden hacer esto, ¿podrán también cultivar las células, recolectar los exosomas que producen y utilizar estos exosomas para envejecer a los seres humanos? Este procedimiento me parece nuestro camino más prometedor a seguir.
Antes de los ensayos en humanos, deberíamos comparar exosomas de diferentes fuentes (por ejemplo, sangre de lechones, cultivos de células umbilicales humanas, células madre mesenquimales, células hipotalámicas diseñadas a partir de células madre pluripotentes humanas). Deberíamos buscar programas y dosis óptimos en ratas, y preguntarnos si la eliminación de los “exosomas viejos” genera sinergia con la adición de “exosomas jóvenes”. Nina Torres Zanvettor y Nicolas Chernavsky en Brasil están haciendo parte de este trabajo actualmente, con un presupuesto reducido, con el compromiso de publicar todo lo que encuentren en la literatura abierta. He oído que Harold Katcher está trabajando con capitalistas de riesgo, realizando experimentos hacia la traducción humana, y supongo que su ex socio, Akshay Sanghavi, está en una búsqueda similar. Están en un camino capitalista y protegen la propiedad intelectual. Algunos trabajos anteriores se realizaron en el Smidt Heart Institute de Los Ángeles y por el grupo de trabajo de Xi Chen en Nanjing. Supongo que han seguido logrando avances importantes, aunque llevan varios años sin publicar.
Lo que hemos visto es que a medida que cada grupo se acerca a una cura para el envejecimiento, se quedan en silencio. Supongo que están protegiendo su propiedad intelectual. Lo que propongo en cambio es que todos estos grupos (China, EE.UU., Israel, Corea, Chile) se reúnan y acuerden dividir las ganancias de todo lo que creen juntos, luego compartan la información que tienen que, supongo, ya es adecuada para rejuvenecer a los humanos.