La droga principal que se ha utilizado durante décadas para combatir la malaria en el África subsahariana se está topando con un problema: en los últimos años, los investigadores se han preocupado cada vez más de que los parásitos se estén volviendo menos sensibles al tratamiento. Identificar los factores genéticos subyacentes se ha convertido en una prioridad urgente.
En un intento por identificar el motivo de la malaria resistente a los medicamentos, un equipo dirigido por investigadores de la Universidad de Brown realizó un análisis del genoma completo de 157 muestras de parásitos de la malaria seleccionadas de especímenes recolectados en Uganda entre 2016 y 2024. El trabajo, publicado en Nature Medicine esta semana, muestra evidencia de que las mutaciones en un gen que codifica una proteína llamada px1, que anteriormente había recibido poca atención, es probablemente responsable del aumento de la resistencia a los medicamentos.
“La malaria sigue siendo una de las principales causas de muerte, especialmente en el África subsahariana”, dice en un comunicado de prensa Jeffrey Bailey, profesor asociado de la Universidad de Brown especializado en patología. “A medida que sigue surgiendo resistencia a los medicamentos, nos preocupa que socave el control de su propagación y provoque aún más muertes para un gran número de personas allí y más allá”.
Cuando el equipo de investigación de Bailey examinó en detalle el gen px1, descubrió que un conjunto que constaba de tres mutaciones de aminoácidos y dos deleciones (la pérdida de una porción de un cromosoma o secuencia de ADN) se estaba transmitiendo de generación en generación. Los investigadores denominaron PIN a este grupo de mutaciones.
Los genes se recombinan con cada generación, lo que hace que sus secuencias se descompongan gradualmente. Sin embargo, se descubrió que los parásitos de la malaria que portaban la mutación PIN habían transmitido una gran región que rodea el gen px1 a múltiples individuos casi completamente intactos. Esto sugiere que no ha transcurrido suficiente tiempo desde que surgió la mutación PIN para que se produzca la recombinación genética, lo que indica que se ha extendido rápidamente en los últimos años.
Para determinar cuándo apareció por primera vez la mutación PIN, el equipo de investigación examinó muestras históricas y confirmó la presencia de la mutación PIN por primera vez en una muestra de 2008. Desde entonces, la mutación PIN se ha extendido a un ritmo sorprendente. En 2016, la mitad de las muestras del norte de Uganda mostraron evidencia de la mutación y, a partir de 2023, lo mismo ocurrió en el este de Uganda. Para 2024, la prevalencia había alcanzado el 84 por ciento en el norte y el 55 por ciento en el este.
Además, el equipo de investigación comparó la respuesta a los medicamentos antipalúdicos comunes entre los parásitos de la malaria que portan la mutación PIN y los que no la tienen. Los resultados del experimento mostraron que los parásitos de la malaria que portaban la mutación PIN mostraban una sensibilidad reducida a la lumefantrina, un componente de la combinación de fármacos arteméter-lumefantrina que se usa comúnmente para tratar el parásito, así como a otros antipalúdicos.
Para confirmar si estos resultados se debieron realmente al gen px1 en sí, los investigadores utilizaron parásitos de la malaria creados en un estudio anterior alterando intencionalmente el gen px1 y examinaron su respuesta a los medicamentos de la misma manera. Descubrieron que los parásitos que carecían del gen px1 respondían más fuertemente a estos tratamientos. En una prueba separada que examinó la resistencia a la artemisinina, no se observaron diferencias claras debido a la mutación PIN.
Investigaciones anteriores han señalado que mutaciones en un gen llamado Kelch13 (K13) están asociadas con la resistencia a la artemisinina. Sin embargo, para la lumefantrina, no se identificaron mutaciones en los marcadores verificados.
“No teníamos ningún marcador molecular validado de resistencia a la lumefantrina”, afirma en un comunicado de prensa Karamoko Niare, autor principal del artículo. “Sabíamos que había un gen implicado en la resistencia parcial a la artemisinina, pero no podíamos explicar los cambios observados con la lumefantrina”. Señaló que esta nueva mutación debería incorporarse a los sistemas de vigilancia y estudiarse más a fondo.
Cuando el equipo de investigación examinó las bases de datos genéticas globales históricas recopiladas entre 2001 y 2015, descubrió que la mutación PIN todavía era extremadamente rara en ese momento, con solo cinco muestras identificadas en los países vecinos de la República Democrática del Congo y Kenia. En particular, la mutación no se detectó en 13 muestras de Uganda recolectadas en 2010 que se incluyeron en este conjunto de datos. Aún no está claro hasta qué punto esta mutación se ha extendido a través de las fronteras debido a la falta de datos actualizados.
Este estudio simplemente demostró cambios en la susceptibilidad a los medicamentos a nivel de laboratorio; Aún no está claro hasta qué punto esto afecta los resultados clínicos en pacientes reales con malaria. Los investigadores señalan que, para seguir proporcionando un tratamiento eficaz contra la malaria, es urgente establecer sistemas que permitan predecir cuándo los medicamentos dejarán de ser eficaces y desarrollar nuevos tratamientos.
Esta historia apareció originalmente en WIRED Japón y ha sido traducida del japonés.