Investigadores de la Universidad de California en San Diego han demostrado que una enzima bacteriana fundamental para la expresión genética puede leer con precisión un alfabeto genético de ocho letras en lugar de las cuatro utilizadas por todos los organismos de la Tierra. El trabajo fue publicado en Nature Communications el 2 de septiembre y fue dirigido por Dong Wang de la Facultad de Farmacia y Ciencias Farmacéuticas Skaggs de UC San Diego. Combinó ensayos de transcripción con cuatro estructuras de microscopía crioelectrónica con resoluciones de entre 2,42 y 2,75 angstroms para mostrar cómo la ARN polimerasa de Escherichia coli maneja los pares de bases sintéticos.
El alfabeto en cuestión se llama Hachimoji y forma parte de lo que sus diseñadores denominan Sistema de Información Genética Ampliado Artificialmente. Como explica el anuncio de la UC San Diego, agrega dos pares diseñados, P con Z y B con S, a los familiares A, T, G y C. Los autores escriben que sus resultados establecen la viabilidad de un alfabeto genético de ocho letras para la transcripción.
Lo que el estudio no hizo es igualmente importante, y el artículo lo dice directamente. Se trataba de una enzima purificada en un tampón con estructuras cortas de ADN y ARN sintéticos, no de un organismo vivo. No se ha logrado traducir estos codones expandidos en proteínas. Los lectores deben tener ambas mitades a la vez.
Hacer un par de bases no es lo mismo que conseguir que una célula lo lea
Los pares de bases sintéticas no son nuevos. Los químicos los han estado construyendo desde finales de la década de 1980, y el sistema Hachimoji de ocho letras se describió en Science en 2019. Trabajos anteriores mostraron que estos pares son bien aceptados por la ADN polimerasa Taq durante la replicación y por la ARN polimerasa T7, una enzima simple de una sola subunidad tomada de un virus.
La pregunta más difícil era si la maquinaria de múltiples subunidades que realmente gestiona la expresión genética en la vida celular los toleraría. Esa maquinaria tiene puntos de control de calidad. Su bucle de activación, un elemento proteico flexible, se cierra cuando se carga un nucleótido correctamente emparejado, lo que forma parte de cómo las células evitan errores de transcripción. El mismo grupo ya había resuelto sus estructuras anteriores de un alfabeto de ADN de seis letras que contenía el par B y S en 2023, dejando el par P y Z sin caracterizar para las polimerasas celulares.
Los nuevos ensayos e imágenes lo respondieron. Tanto P con Z como su versión modificada adoptaron la geometría canónica de Watson-Crick en el sitio activo e indujeron el plegamiento del bucle desencadenante, con residuos de proteínas clave en casi las mismas posiciones observadas con los pares naturales. Las mediciones de rotación única encontraron tasas de incorporación solo aproximadamente dos veces más bajas que el emparejamiento natural de G a C en condiciones equivalentes, y los experimentos de persecución mostraron que la enzima continuó elongándose normalmente más allá de un par sintético, sin pausa en la siguiente posición.
Un grupo Nitro, un problema de desemparejamiento y una solución llamada Z*
El estudio es inusualmente sincero acerca de un defecto. La base Z lleva un grupo nitro que reduce la acidez de la nucleobase a un pKa de aproximadamente 7,8, lo que significa que al pH dentro de una célula pierde fácilmente un protón y toma una forma que imita lo suficientemente bien a la citosina como para emparejarse con la guanina. El equipo observó exactamente eso: la incorporación errónea de G frente a Z se destacó por encima de cualquier otra combinación no relacionada, y el artículo señala que se ha informado del mismo comportamiento durante la replicación del ADN, lo que indica una vulnerabilidad química más que una peculiaridad de esta enzima.
Su solución fue química. El cambio del grupo nitro por una carboxamida eleva el pKa por encima de 10, lo que evita en gran medida la desprotonación. Ese análogo, escrito Z*, redujo drásticamente el emparejamiento incorrecto en sus ensayos y no produjo ninguna otra incorporación errónea importante en las plantillas probadas.
La desventaja es que Z* es más lento. Al comparar los dos conjuntos de datos, el equipo descubrió que el grupo nitro en sí estaba estabilizando una interacción mediada por agua con la hélice puente de la enzima que ayuda a mantener la forma necesaria para que se cierre el bucle de activación. Sin él, el complejo se encontraba mucho más a menudo en un estado abierto y menos catalíticamente avanzado.
Los autores no exageran la solución. Describen Z* como un paso inicial hacia un par totalmente optimizado y dicen que será necesario un mayor perfeccionamiento. También señalan que sus ensayos de un solo nucleótido fuerzan un desajuste al ofrecer solo un nucleótido a la vez, por lo que las tasas de error que midieron probablemente sean sobreestimaciones de lo que sucedería en un sistema completo donde compite el nucleótido correcto.
Enzimas purificadas en tampón, no organismos en el suelo
El marco que importa para una audiencia científica y medioambiental es la distinción entre un tubo de ensayo y un sistema vivo. Se trata de biología estructural de laboratorio, revisada por pares y publicada, que utiliza ARN polimerasa de E. coli purificada a partir de plásmidos de expresión, oligonucleótidos cortos pedidos a un proveedor comercial y nucleótidos sintéticos fabricados por una empresa de Florida. No se liberó nada, no se replicó nada en un organismo y no se probó ni modeló ninguna exposición ambiental.
Vale la pena señalar un hecho de la sección de métodos. Las cuatro letras sintéticas no se encuentran en la naturaleza. Sus componentes básicos tuvieron que ser sintetizados químicamente y suministrados a la reacción, en este caso fosforamiditas y ribotrifosfatos comprados a Firebird Biomolecular Sciences de Alachua, Florida. Cualquier organismo diseñado para depender de esas letras dependería de una materia prima química fabricada, un punto que este artículo registra sin examinar sus implicaciones.
Los lectores también deben tener cuidado con la brecha entre especies. Si una enzima de E. coli predice cómo respondería la maquinaria de transcripción humana o vegetal a estas letras no es algo que este trabajo aborde.
Reactivos, divulgación y lo que viene después
El registro aquí es público y verificable. Los datos de Cryo-EM se recopilaron en el Centro Cryo-EM de Stanford-SLAC, que cuenta con el apoyo del Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales, y los autores no declararon intereses en competencia. Steven Benner, coautor y uno de los arquitectos originales del sistema Hachimoji, trabaja con dos coautores en la Fundación para la Evolución Molecular Aplicada en Alachua, Florida, la misma ciudad que la empresa que suministró los nucleótidos sintéticos. Las cuatro estructuras y mapas se han depositado en el Banco de datos de proteínas y en el Banco de datos de microscopía electrónica, y el artículo completo está disponible de forma abierta para que otros grupos puedan comprobar el trabajo.
Un artículo complementario del mismo grupo apareció en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias el 12 de agosto, informando que la ARN polimerasa también puede reconocer un par sintético diferente que carece de los enlaces de hidrógeno normalmente considerados esenciales para mantener unidos los pares de bases del ADN.
Los autores establecen dos direcciones. Uno conduce al ARN mensajero y, finalmente, a las proteínas, donde la traducción del sistema completo de ocho letras sigue sin lograrse, aunque la incorporación ribosomal de un aminoácido no estándar se demostró con el par B y S allá por 1992. El otro conduce a ARN funcionales no codificantes, donde un alfabeto químico expandido podría producir moléculas que se unen a objetivos con más fuerza que el ARN de cuatro letras. Ya se ha utilizado un aptámero de ADN de seis letras construido con P y Z para administrar doxorrubicina selectivamente a las células de cáncer de hígado, que es el precedente que citan los autores.
La conclusión razonable es limitada y realmente interesante. Una enzima celular bien conocida resulta leer letras genéticas diseñadas usando la misma maquinaria que usa para las naturales, lo que elimina un obstáculo entre varios que se interponen entre los pares de bases sintéticas y su funcionamiento dentro de una célula. Esto no significa que los organismos que se escriben con ocho letras existan, sean inminentes o planteen alguna cuestión ambiental actual. Los próximos hitos a seguir son una demostración en bacterias vivas y una versión aún más refinada de la base Z, ninguno de los cuales ha sido reportado.
Lo que los lectores quieren saber
¿Qué demostraron realmente los investigadores? Que la ARN polimerasa de E. coli puede leer y transcribir con precisión una plantilla de ADN que contiene ocho letras, cuatro naturales y cuatro sintéticas, y que reconoce los pares sintéticos utilizando los mismos mecanismos estructurales que utiliza para los naturales.
¿Se hizo esto en un organismo vivo? No. Los experimentos utilizaron enzimas purificadas y andamios cortos de ADN y ARN sintéticos en solución. No se diseñó ningún organismo y no se liberó nada.
¿Pueden estas ocho letras producir proteínas? Aún no. Los autores afirman que la traducción de los codones de Hachimoji en proteínas sigue siendo un objetivo futuro. La incorporación ribosómica de un aminoácido no estándar se ha demostrado anteriormente para un par sintético, no para el sistema completo de ocho letras.
¿Cuál fue el principal problema que encontró el estudio? La base Z tiende a no emparejarse con la guanina porque pierde un protón en el pH celular. La versión modificada del equipo, Z*, redujo sustancialmente ese error pero se incorpora más lentamente, y lo describen como un primer paso más que como una solución.
¿Existe alguna preocupación ambiental o de bioseguridad en este momento? Ninguna actual. Las letras sintéticas no se encuentran en la naturaleza y deben fabricarse y suministrarse, pero este estudio no probó la contención, la liberación ambiental o los efectos ecológicos, y no existe ningún organismo diseñado que las utilice.
¿Dónde se pueden comprobar los datos subyacentes? Los cuatro mapas crio-EM y sus coordenadas atómicas se depositaron en el Banco de datos de microscopía electrónica y el Banco de datos de proteínas, y el documento es de acceso abierto con los datos fuente proporcionados.
¿A qué deberían prestar atención los lectores a continuación? Una demostración del sistema de ocho letras dentro de las bacterias vivas y una versión mejorada de la base Z. Ninguno de los dos ha sido reportado.
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