La carrera para curar a mil millones de personas de una enfermedad parasitaria mortal

Los investigadores aceleran la búsqueda de tratamientos que salven vidas para la leishmaniasis

“Estábamos a punto de rendirnos”, dice el Dr. Benjamin Perry, químico medicinal del Iniciativa Medicamentos para Enfermedades Desatendidas (DNDi). Cuando Perry se unió a la organización hace siete años, con sede en Ginebra, Suiza, su objetivo era acelerar el descubrimiento de nuevos tratamientos para dos enfermedades parasitarias potencialmente mortales. la enfermedad de Chagas y leishmaniasis. En general, lograron mucho éxito. Sin embargo, en el caso de un posible medicamento contra la leishmaniasis en la diversa cartera de la DNDi, el progreso se había desacelerado hasta casi detenerse.

“No pudimos encontrar formas de realizar cambios que mejoraran la molécula del fármaco”, dice Perry. “O perdió toda su potencia como antiparasitario o permaneció igual”.

Sin embargo, las cosas cambiaron cuando Perry y sus colaboradores se enteraron del sistema de inteligencia artificial de DeepMind, AlphaFold. Ahora, utilizando una combinación de trabajo de detective científico e inteligencia artificial, los investigadores han despejado el camino para convertir la molécula en un tratamiento real para una enfermedad devastadora.

Los nuevos tratamientos para la leishmaniasis están a punto de llegar. La enfermedad es causada por parásitos del género Leishmania y se propaga a través de las picaduras de flebótomos en países de todo el mundo. Asia, África, América y el Mediterráneo.

La leishmaniasis visceral, la forma más grave, causa fiebre, pérdida de peso, anemia y agrandamiento del bazo y del hígado. “Si no se trata, es mortal”, afirma la Dra. Gina Muthoni Ouattara, directora médica superior de la DNDi en Nairobi, Kenia. La leishmaniasis cutánea, la forma más común, provoca lesiones cutáneas y deja cicatrices duraderas.

A nivel mundial, alrededor de Mil millones de personas corren el riesgo de contraer leishmaniasis y cada año hay Entre 50.000 y 90.000 nuevos casos de leishmaniasis visceral, la mayoría en niños. Si bien los tratamientos médicos varían según la región, la mayoría son prolongados y conllevan efectos secundarios importantes.

En África oriental, el tratamiento de primera línea para la leishmaniasis visceral implica un ciclo de 17 días de dos inyecciones cada día de dos medicamentos separados, estibogluconato de sodio y paromomicina, administrado en el hospital. “Incluso para un adulto, estas inyecciones son muy dolorosas, por lo que es fácil imaginar tener que administrar estas dos inyecciones a un niño todos los días durante 17 días”, dice Ouattara. Antes del trabajo crucial de la DNDi para desarrollar una terapia combinada más corta y eficaz, esta El tratamiento duró 30 días.

Un tratamiento alternativo requiere una infusión intravenosa que debe mantenerse refrigerada y administrarse en condiciones estériles. “Lo más limitante es que todos estos tratamientos deben administrarse en el hospital”, afirma Ouattara. Eso aumenta los costos y significa que los pacientes y sus cuidadores pierden ingresos, escuela y tiempo con su familia. “Realmente afecta a las comunidades”.

Los esfuerzos anteriores de la DNDi ya han reducido la cantidad de tiempo que los pacientes con leishmaniasis visceral pasan en el hospital. Pero el objetivo final de la organización es crear un tratamiento oral que pueda administrarse en un centro de salud local o incluso en casa.

Ese tipo de mejora radical podría requerir medicamentos completamente nuevos. Si está buscando compuestos completamente nuevos para convertirlos en tratamientos, ¿por dónde empezar?

El enfoque de la DNDi para el descubrimiento de fármacos en esta área de investigación podría denominarse “de la vieja escuela”, dice Perry, aunque sostiene que hay una razón para ello: a menudo es la mejor manera de descubrir fármacos. En primer lugar, los investigadores analizan miles de moléculas para encontrar aquellas que sean prometedoras para atacar al organismo que causa la enfermedad en su conjunto. Luego, modifican esas moléculas para intentar hacerlas más efectivas. “Es un poco más de ‘fuerza bruta'”, dice. “Normalmente no sabemos cómo lo está haciendo”.

Este enfoque de prueba y error es la mejor manera de encontrar nuevos tratamientos para los pacientes, afirma Perry. Pero la etapa de optimización puede parecer un poco como caminar a oscuras. “Dices: ‘Está bien, tengo este químico, solo hazle algunos cambios aleatorios’, lo cual a veces funciona”, dice Perry. Pero con su prometedora molécula de leishmaniasis, se habían topado con un muro de ladrillos. “Lo intentamos y no funcionó”.

Con la esperanza menguando, DNDi envió la molécula a Michael Barrettprofesor de la Universidad de Glasgow, Reino Unido, que durante la última década ha estado utilizando una técnica llamada metabolómica para desentrañar cómo funcionan las drogas.

“En nuestro cuerpo ocurren todo tipo de procesos químicos en los que cortamos moléculas en sus componentes básicos y luego los reconstruimos”, dice Barrett. “Esa es la base de la vida, en realidad”. En conjunto, estas reacciones químicas constituyen nuestro metabolismo. Los parásitos, como el que causa la leishmaniasis, también tienen metabolismo.

Las reacciones metabólicas están reguladas por catalizadores biológicos conocidos como enzimas. Muchos fármacos actúan interfiriendo con esas enzimas, por lo que Barrett y su grupo buscan cambios en las moléculas que se producen durante las reacciones metabólicas para descubrir qué está haciendo un fármaco.

Le puso la molécula de DNDi a un parásito Leishmania. “Efectivamente, el metabolismo cambió”, dice. Barrett y sus colegas observaron un gran aumento en una molécula cuya función es convertirse en fosfolípidos, un tipo de molécula de grasa que forma las membranas celulares. Sin embargo, al mismo tiempo, la cantidad de fosfolípidos que realmente se producían estaba disminuyendo.

Barrett descubrió que la enzima que habría convertido la primera molécula en fosfolípidos era la que estaba siendo afectada por el fármaco. Interrumpir esta reacción era la forma en que la molécula estaba matando al parásito.

Pero después de superar un obstáculo, el grupo de Barrett chocó con otro. Querían saber cómo era su enzima objetivo, pero encontrar su estructura experimentalmente sería casi imposible porque era un tipo de proteína con el que es muy difícil trabajar en el laboratorio. “Se incrusta en la membrana, y eso hace que sea realmente difícil manipularlo”, dice Barrett.

Ese podría haber sido el final de la historia. Pero en lugar de eso, Perry puso a Barrett en contacto con investigadores de DeepMind que estaban trabajando en AlfaFold, un sistema de inteligencia artificial que predice la estructura 3D de una proteína a partir de su secuencia de aminoácidos. El equipo de AlphaFold tomó la secuencia de aminoácidos de la proteína objetivo y obtuvo exactamente lo que Barrett y sus colegas necesitaban: una predicción para su estructura 3D.

El grupo de Barrett tomó esa estructura y la estructura de la molécula de DNDi y pudo descubrir cómo encajaban, precisando, al menos virtualmente, cómo se une el fármaco a la proteína.

Desde entonces, DeepMind, en colaboración con el Instituto Europeo de Bioinformática del EMBL, ha realizado una base de datos de millones de estructuras de proteínas disponible para los investigadores. Una implementación de código abierto del sistema AlphaFold es también disponible. “Ahora cualquiera puede simplemente tomar la secuencia de aminoácidos de su proteína, conectarla a AlphaFold y obtener una estructura”, dice Barrett. “Es revolucionario”.

“Este, para mí, es el mayor cambio que AlphaFold ha realizado en el entorno científico”, afirma Perry. “La gente siempre se pregunta: ‘¿Hemos analizado la estructura de AlphaFold?’ Se ha convertido en un lenguaje común”.

Tener acceso a predicciones de la estructura de las proteínas está resultando útil para los investigadores de descubrimiento de fármacos de muchas maneras.

Hay más de 20 especies diferentes del parásito Leishmania que causan enfermedades en humanos, pero el grupo de Barrett trabaja con una sola especie, Leishmania mexicana. Si bien gran parte de lo que encuentran se traslada a otros, no es un hecho, por lo que necesitan verificar cualquier hallazgo. “Podemos obtener la versión de Leishmania donovani de ese gen objetivo, podemos pasarlo por el algoritmo AlphaFold muy rápidamente y ver, ¿la versión donovani se pliega de la misma manera que la versión mexicana?”

También existe una versión humana de la enzima objetivo Barrett identificada en el parásito Leishmania. Los investigadores deberán asegurarse de que sólo la versión de la enzima del parásito sea atacada por un nuevo fármaco, para evitar posibles efectos secundarios para los pacientes, algo que será más fácil si saben cómo es la versión humana. “También obtuvimos esa estructura de AlphaFold”, dice Perry.

Por supuesto, AlphaFold no puede plegar con precisión todas las proteínas posibles. Y para aquellos que pueden hacerlo, la estructura por sí sola no proporciona todo lo que los investigadores de descubrimiento de fármacos necesitan. El siguiente paso sería desarrollar un sistema de inteligencia artificial capaz de predecir el acoplamiento: tomar la estructura y el fármaco y determinar dónde encajan.

Si bien todavía queda un largo camino por recorrer antes de que la molécula que Barrett desentrañó se convierta en un tratamiento real contra la leishmaniasis (si es que alguna vez llega allí), ha demostrado que AlphaFold puede reducir una barrera cuando se trata de investigar nuevos medicamentos. Para los investigadores que buscan nuevos tratamientos para enfermedades desatendidas, donde la financiación suele ser escasa, esto podría marcar la diferencia.

Cuando los investigadores que descubren fármacos no saben cómo optimizar una molécula prometedora, ir más allá de los ajustes rápidos y sencillos significa invertir mucho más tiempo y dinero. Cuando la financiación es escasa, es más difícil venderlo. “No podemos dedicarnos a resolver problemas relacionados con las enfermedades tropicales desatendidas porque no hay dinero”, dice Barrett.

Pero una herramienta como AlphaFold podría ser accesible para investigadores que no pueden utilizar equipos costosos para determinar la química de sus compuestos. “La mayoría de las enfermedades con las que trabajamos son endémicas en países donde la infraestructura no es necesariamente tan buena”, dice Perry.

Si AlphaFold puede ayudar a desentrañar cómo actúa una molécula contra una enfermedad al hacer visible la estructura a la que se dirige el fármaco (como lo ha hecho con el posible nuevo fármaco contra la leishmaniasis de DNDi), también podría iluminar un camino para que químicos medicinales como Perry lleguen a un callejón sin salida. molécula en un tratamiento real. “No podíamos ver esta forma tan elegante en la que nuestra molécula interactúa con la estructura y decir, simplemente necesitamos otro carbono aquí, o deshacernos de ese nitrógeno, mover esto; ese tipo de cosas estaban fuera de nuestro alcance”. él dice. “Excepto que ahora no lo es”.