Una familia de microARN impulsa la respuesta de las células T en el cáncer

W.Cuando se presenta una amenaza para el cuerpo, CD8 previamente silencioso⁺ Las células T se vuelven citotóxicas, proliferan y producen enzimas preparadas para lisar a sus enemigos. Una vez que las células inmunes vencen a sus enemigos, ya sean células infectadas o cancerosas alteradas, la mayoría de los soldados de células T citotóxicas morirsedejando algunas atrás para que se conviertan en células T de memoria que protegerán a su huésped de futuros ataques.¹

Las células T de memoria son una parte importante de la respuesta inmune adaptativa porque responden a las amenazas más rápidamente que las células T vírgenes. Cuando se enfrentan a un antígeno familiar, se transforman rápidamente en células T citotóxicas efectoras. Sin embargo, los científicos todavía están trabajando en los detalles de cómo se forman las células T de memoria. Inmunólogos Leonid Pobezinsky y Elena Pobezinskaya de la Universidad de Massachusetts Amherst examinó recientemente esta cuestión en el contexto del cáncer y publicó su trabajo en Comunicaciones de la naturaleza.²

El grupo de Pobezinsky descubrió previamente que una familia de microARN no codificantes (miARN) llamados let-7 son importantes para la formación de células T citotóxicas. Cuando se expresan en células no inmunes, estos miARN están bien documentados supresores de tumores que se dirigen directamente al ARNm de genes implicados en la regulación del ciclo celular.³ También se expresan altamente en células T vírgenes, pero son regulado a la baja después de CD8⁺ activación de células T.⁴ En una placa de Petri, los investigadores vieron que la ausencia de let-7 abría la puerta a la proliferación y diferenciación en células T citotóxicas que mataban activamente las células tumorales.

En el nuevo estudio, los investigadores analizaron cómo la familia de miARN afectó la formación de células T in vivo mediante la transferencia de CD8.⁺ Células T que expresan varios niveles de let-7 en ratones con tumores de melanoma. En este caso, la sobreexpresión de let-7 promovió la formación de células T de memoria y ralentizó el crecimiento del tumor, mientras que las células que carecían de miARN no lograron controlar los tumores. Estos hallazgos estaban en directa oposición con el trabajo in vitro del equipo de investigación. “Realmente nos sorprendió ver eso”, dijo Pobezinsky.

Los investigadores creen que la formación de un conjunto de células de memoria fue clave para estas diferencias en los ratones. Para evitar una respuesta exagerada que dañe las células sanas, los linfocitos T citotóxicos expresan receptores de superficie inhibidores o moléculas de puntos de control inmunológico. Los tumores pueden evitar el ataque uniéndose a estos receptores, lo que lleva a las células T a un estado disfuncional llamado agotamiento. Por el contrario, las células T de memoria son invisibles para los tumores porque carecen de ciertos receptores de superficie inhibidores. “La madre naturaleza no quiere que usted desactive las células de memoria, que se generan después de una respuesta inmune, porque quiere conservarlas por el resto de su vida”, dijo Pobezinsky.

Cuando los científicos transfirieron células T con niveles bajos de let-7 al modelo de ratón con melanoma, las células cancerosas probablemente aprovecharon los receptores inhibidores de las células T citotóxicas, induciendo el agotamiento. Las células T que expresan let-7 escaparon a este destino y en su lugar formaron células de memoria que siguieron produciendo células T citotóxicas funcionales en respuesta a los antígenos del cáncer. “Teníamos entre un 70 y un 80 por ciento de ratones libres de tumores, lo cual es inaudito, especialmente si expresan un solo miARN”, dijo Pobezinsky.

Para comprender los mecanismos celulares implicados en la formación de la memoria, los investigadores compararon los transcriptomas de las células T que expresan let-7 con aquellos que no lo hacen. Encontraron cambios significativos en las células con let-7, incluida la inhibición de vías importantes para la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), que desplazan el CD8.⁺ Células T hacia el fenotipo de memoria. Para probar este hallazgo, los investigadores trataron células T deficientes en let-7 durante la activación temprana con un fármaco que inhibe la vía de producción de ROS. Una vez que esas células se inyectaron en ratones con tumores, se comportaron como células T que expresan let-7: redujeron la carga tumoral y prolongaron la supervivencia.

El equipo de investigación de Pobezinsky está investigando actualmente cómo let-7 controla las vías implicadas en la producción de ROS. En el futuro, los investigadores ven potencial en la administración de miARN let-7 como inmunoterapia para controlar el crecimiento tumoral debido a su papel como supresor de tumores y su influencia en la formación de células T de memoria. “Los autores realizan una variedad de elegantes experimentos inmunológicos y transcripcionales que respaldan que la sobreexpresión forzada de let-7 puede ser una estrategia para inclinar la balanza a favor del sistema inmunológico en la lucha contra el cáncer”. Ingunn Stromnes, dijo en un correo electrónico un inmunólogo oncológico de la Universidad de Minnesota que no participó en este estudio. “Será interesante comprender cómo trasladar esto al entorno humano y, con la explosión de las tecnologías de ingeniería genética, la sobreexpresión de let-7 en células T no activadas puede ser factible”.

Referencias

1. Kaech SM, Cui W. Control transcripcional de la diferenciación de células T CD8 + efectoras y de memoria.. Nat Rev Inmunol. 2012;12(11):749-761.
2. Wells AC y col. Let-7 mejora las respuestas de las células T CD8 antitumorales murinas al promover la memoria y antagonizar la diferenciación terminal. comuna nacional. 2023;14(1):5585.
3. Johnson CD, et al. El microARN let-7 reprime las vías de proliferación celular en células humanas. Cáncer Res. 2007;67(16):7713-7722.
4. Wells AC y col. La modulación de los miARN let-7 controla la diferenciación de las células T CD8 efectoras. eVida. 2017;6:e26398.